170200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11,15 - bisztetrahidropiraniloxi-prosztaglandin- karboxamid-származékok előállítására
3 170200 4 A leírásban az „alkil"csoport kifejezésen egyenes-és elágazóláncú alkilcsoportok egyaránt értendők. A II általános képletű kiindulási anyagok előállítását Corey és társai fent említett cikke szerint végezzük. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. Az olvadáspont- és forráspont-adatok korrigálás nélkül értendők. 1. példa 100 g (0,55 mól) 5-brómvaleramid, 62,4 g (0,61 mól) ecetsavanhidrid és 5,4 g (0,055 mól) tömény kénsav oldatát gőzfürdőn melegítve nitrogénatmoszférában 1,5 órán át keverjük (belső hőmérséklet 93 °C). Ezután a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, és 250 ml vízzel hígítjuk. A kapott vörösbarna szemcsés csapadékot kiszűrjük, és 600 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot 100 ml terített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, derítjük (Darco) és szűrjük. A terméket hexán hozzáadásával kristályosítjuk, ekkor 64,8 g N-acetil-5-brómvaleramidot kapunk (53,0% kitermelés). A termék olvadáspontja 88—90 °C. A termék IR spektruma (CHC13 ) a karbonilcsoportoktól származó abszorpciós sávokat mutatott 5,72 \x (mérsékelten erős) és 5,80 p (erős) értékeknél. A termék NMR spektruma (CDC13) és BrCH 2 -csoporttól származó triplettet mutatott 3,46 6 értéknél (J = 0 6 cps), a —CH2 C— csoporttól származó triplettel 2,63 P 8 értéknél (J = 6 cps), a CH3 C— csoporttól származó szingulettet 2,36 6 értéknél, a —CH2 —CH 2 — csoporttól származó multiplettet 1,67—2,17 ő értéknél és az —NH—csoporttól származó széles szingulettet 9,00— 9,58 6 értéknél. 50,5 g (0,227 mól) N-acetil-5-brómvaleramidot és 64,6 g (0,274 mól) trifenil-foszfint 250 ml xilolban oldva, visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogénatmoszférában, 4 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután a xüolt a visszamaradó olajról dekantáljuk, az olajat metilén-klorid-etilacetát keverékéből kristályosítjuk; színtelen tűk alakjában így 50,2 g [4-(acetilamino-karbonil)-butil]-trifenilfoszfónium-bromidot (45,7% kitermelés) kapunk. A termék olvadáspontja 164—165 °C. B 5,82 g (12,0 mmól) [4-(acetilamino-karbonil)-butüj-trifenüfoszfóniumbromidot 6,0 ml vízmentes dimetil-szulf oxidban oldunk, és ehhez az oldathoz hozzácsepegtetjük metil-szulfinilmetid-nátrium 2,4 mólos dimetil-szulfoxidos oldatának 9,8 ml-ét (23,5 mmól). Ehhez a vörös színű ilid-oldathoz fél óra alatt hozzácsepegtetünk 3,0 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldott 1,32 g (3,00 mól) 2-[5a-hidroxi-3a(tetrahidropiran -2-iloxi)-2/3-[3a (tetrahidropiran-2-iloxi)-1 -transz-okten-1 -il]-ciklopent-1 a-il ]] -acetaldehid•y-félacetált. A reakciókeveréket 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük. 'A vizes oldatra étert rétegzünk, és az erélyesen kevert reakcióelegyet 10%-os vizes sósavoldat hozzáadásával 3 pH-értékre savanyítjuk. A megsavanyított vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, ekkor 4,0 g félig szilárd terméket kapunk. Ezt a félig szilárd terméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen (Baker „Analyzed" Reagent 60—200 mesh) tisztítjuk, kloroformot, majd etilacetá-5 tot használva eluálószerként. A nagy Rf értékű szennyezések eltávolítása után 1,15 g (67,8% kitermelés) N-acetil-9űf-hidroxi-1 la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk színtelen, viszkózus olaj alakjában. 10 A termék IR spektruma (CHC13 ) a karbonilcsoportoktól származó erős abszorpciót mutatott 5,80 ju-nál. Az NMR spektrum (CDC13) az olefin-protonoktól származó multiplettet mutatott 5,27—5,68 5-értéknél, az —OH és —NH— csoportoktól származó széles 15 szingulettet 4,60-4,80 ő-értéknél, a -CHO- és -CH2 0- csoportoktól származó multipletteket 3,25-4,30 6-értéknél, a -COCH3 csoporttól származó szingulettet 2,37 6-értéknél, és a maradék protonoktól származó multipletteket 0,68-2,37 ő-ér-20 téknél. 2. példa 10,0 g (55,6 mmól) 5-brómvaleramidot, 10 ml propionsav-anhidridet és 5 csepp tömény kénsavat 25 110 °C-on olajfürdőben 5 órán át melegítünk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és 50 ml vízzel hígítjuk. A vizes rétegét háromszor mossuk metilén-kloriddal, az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. Ekkor 30 nyers, félig szilárd terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként benzolt, majd kloroformot használva: 7,71 g (59,0% kitermelés) N-propionü-5-brómvaleramidot kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. A termék metilénklorid-hexán keve-35 rékéből átkristályosítva fehér mikrokristályos anyagot ad, amely 94-97 °C-on olvad. A fenti módon készített 7,40 g (31,8 mmól) N-propionil-5-brómvaleramidot és 12,5 g (47,8 mmól) trifenil-foszfint 74 ml acetonitrilben oldva vissza-40 folyató hűtő alkalmazásával, nitrogénatmoszférában, éjszakán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és rotációs bepárlással betöményítjük. A kapott fehér habot benzollal hatszor elmorzsoljuk, majd szilikagélen kromatografálva tovább tisztítjuk, eluáló-45 szerként kloroformot, majd 10% metanolt tartalmazó kloroformot használva. 9,24 g (58,4% kitermelés) [ 4-( p r o p i o nilamino-karb onil)-butil]-trifenilfoszfónium-bromidot kapunk fehér higroszkópos, szilárd anyag alakjában. 50 2,03 g (4,00 mmól) fenti foszfónium-bromidot (éjszakán át vákuumban 110 °C-on szárítva) 5 ml dimetilszulfoxidban oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk metilszulfinilmetid-nátrium 1,89 mólos dimetilszulfoxidos oldatának 8,97 ml-ét (17,0 mmól). A 55 kapott vörös ilid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 876 mg (2,00 mmól) ismert 2-[5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2^-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-ltransz-okten-1-il] ciklopent-la-il]-acetaldehid-7'-félacetál 2,0 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. A 60 reakcióelegyet 2,5 órán át nitrogénatmoszférában keverjük, majd jeges víz-éter kevert elegyére öntjük. A vizes fázist 10%-os sósavoldat hozzáadásával megsavanyítjuk (pH = kb. 3), és a megsavanyított vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres 65 extraktumokat szárítjuk (vízmentes magnézium-szul-2
