170200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11,15 - bisztetrahidropiraniloxi-prosztaglandin- karboxamid-származékok előállítására
170200 5 6 faton), majd betöményítjük, és így nyers olajos terméket kapunk. Az olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (Baker 60-200 mesh) tisztítjuk, eluálószerként benzolt, kloroformot, majd etilacetátot használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után színtelen, olajos termék alakjában 507 mg N-propionil-4a-hidroxi-1 la,15aj-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk (a kitermelés 43,6%). Az olajos termék NMR spektruma (CDC13) az olefin protonoktól származó multiplettet mutatott 5,66, 5,27 ő értéknél, az -0-tH-O- csoporttól származó széles szingulettet 4,70 6 értéknél, a —ÓHO— és -CH2 -O— csoportoktól származó multipletteket 4,26-3,22 ő értéknél, az -NH- csoporttól száramzó széles szingulettet 9,10 5 értéknél, az —NHCOCH2— csoporttól származó kvartettet 2,63 5 értéknél, a CH3 — csoporttól származó triplettet 1,20 ő értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,83-0,67 6 értéknél. ... . e • • 3. példa 7,96 g 5-brómvaleriánsav-kloridot, 3,40 g ciklopropán-karboxamidot, 3,16 g piridint és 20 ml 1,2-dimetoxietánt visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogénatmoszférában másfél órán át melegítünk, majd a reakciókeveréket rotációs bepárlással betöményítjük. Az így kapott félig szilárd terméket metilén-kloriddal kétszer elmorzsoljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet vízfürdőn koncentráljuk, és hexánt adunk hozzá, amíg a kristályosodás megindul. 3,98 g (40% kitermelés) fehér, kristályos N-ciklopropán-karbonil-5-brómvaleramidot kapunk, amelynek olvadáspontja 114— 115 °C. A fenti módon készített 4,96 g (20 mmól) N-ciklo-propánkarbonil-5-brómvaleramid, 7,86 g (30 mmól) trifenil-foszfin és 50 ml acetonitril keverékét a visszafolyás hőmérsékletén nitrogénatmoszférában 112 órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket betöményítjük, és a visszamaradó fehér habot oszlopkromatográfiásán szilikagélen (Baker 60—200 mesh) tisztítjuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó metílén-kloridot használva. A kiindulási anyag és a kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után fehér, higroszkópos hab alakjában 2,42 g (23,8% kitermelés) [4-(ciklopropánkarbonÜ-amino-karbonil)-butil]trifenilfoszfónium-bromidot kapunk. A fentiek szerint előállított 1,53 g (3,00 mmól) foszfóniurn-bromidot (éjszakán át 110 °C-on vákuumban szárítva) 40 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk metü-szulfinilmetid-nátrium 2,05 mólos dimetil-szulfoxidos oldatának 3,38 ml-ét (6,93 mmól). Az így kapott vörös színű ilid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 438 mg (1,00 mmól) ismert 2-[ 5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran 2-iloxi)-2/3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-transz-okten-l-il]ciklopent-lail]-acetaldehid-7-félacetál 2,0 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában keverjük, majd a kevert elegyet jeges víz és éter keverékére öntjük. A vizes fázist 10%-os sósavoldat hozzáadásával kb. 3 pH-értékre savanyítjuk, és a megsavanyított vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, így nyers olajos terméket kapunk. Az olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (Baker 60-5 200 mesh) tisztítjuk, eluálószerként 10% benzolt tartalmazó kloroformot használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után színtelen olajos termék alakjában 289 mg (49,0% kitermelés) N-ciklopropánkarbonil-9a-hidroxi-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-il-10 oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidpt kapunk. Az olajos termék IR spektruma (CHC13 ) a karbonilcsoportoktól származó erős abszorpciót mutatott 1670 és 1720 cm_1 -nél, és a transz-kettőskötéstől származó abszorpciót 970 cm_1 -nél. Az olajos ter-15 mék NMR spektruma (CDC13) az olefin protonoktól származó multiplettet mutatott 5,66—5,27 5-értéknél, az —O-CH—O- csoporttól származó széles szin-20 gulettet 4,70 ő-értéknél, a -CHO- és -CH2 0-csoporttól származó multipletteket 4,26—3,22 g.értéknél, és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,83-0,63 5-értéknél. 25 4. példa 3,6 g (20 mmól) 5-brómvaleramid és 12,0 g (0,10 mól) trimetil-acetil-klorid (Aldrich) keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogénatmoszférában négy és fél órán át melegítjük. Ezután a feleslegben 30 levő savkloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó olajat hexánból átkristályosítjuk. 1,83 g (28,8% kitermelés) N-trimetilacetil-5-brómvaleramidot kapunk fehér tűk alakjában, az olvadáspont 53-57 °C. 35 1,82 g (6,80 mmól) fenti módon készített N-trimetüacetil-5-brómvalerarnidot és 2,67 g (10,2 mmól) trifenil-foszfint 18 ml acetonitrilben oldva visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogénatmoszférában, 96 órán át melegítünk. Ezután az oldatot koncentrál-40 juk, és a visszamaradó szilárd anyagot benzollal négyszer elmorzsoljuk. Az elmorzsolt szilárd terméket oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként először etilacetátot használva, amivel a nagy Rf értékű szennyezéseket eltávolítjuk, majd metilén-45 klorid-metanol 9:1 keverékével eluálunk. A kapott só, a [4-(trimetil-acetilamino-karbonil-butil]-trifnil-foszfónium-bromid, amit metilén-klorid-etilacetát keverékéből kristályos alakban kapunk. A termék súlya 0,750 g, olvadáspontja 133,5-138 °C. 50 A fentiek szerint készített 1,22 g (2,32 mmól) [4-(trimetil-acetilamino-karbonil-butil] trifenil-foszfónium-bromidot 4,0 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldunk, és ehhez az oldathoz hozzáadjuk metil-szulfinil-metid-nátrium 2,05 mólos dimetil-szulfoxidos ol-55 darának 2,22 ml-ét (4,54 mmól). Ehhez a vörös színű ilid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,219 g (0,5 mmól) 2-[5a-Mdroxi-3a-(tetrahidropkan-2-iloxi)-20-[3a (tetrahidropiran-2-iloxi)-1 -transz-okten-1 -il ]-ciklopent-laf-il]-acetaldehid~7-félaeetál 1,0 ml vízmentes 60 dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 20 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A vizes oldatra étert rétegzünk, és 10%-os sósavoldat hozzáadásával kb. 3 pH-értékre megsavanyítjuk. Ezután a 65 vizes keveréket éterrel háromszor extraháljuk, az 3
