170191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (-)-2- benzoil- 4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H- pirazino [2,1-a] izokinolin előállítására

3 170191 4 ban egyaránt igen előnyösen alkalmazható anthelmintikus gyógyszerként. Anthelmintikus szer alatt itt olyan gyógyszerkészítményeket értünk, amelyeknek a hatása kiterjed mind a gyomor-bél-traktusban, mind pedig ezen kívüli helyeken tartózkodó élősdi férgekre. A találmány tárgya tehát eljárás az új (-)-2-benzoil-4-oxo-'l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino-[2,l-a] izokinolin előállítására; az eljárást az jellemzi, hogy a (-)-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahidro-4H-pinizino[2,l-a] izokinolint valamely benzoilezőszerrel reagáltatjuk, vagy valamely jobbra forgató (I) általános képletű vegyületet amelyben X fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot vagy toziloxicsoportot képvisel, valamely erős bázissal kezelünk, vagy pedig valamely balraforgató (II) általános képletű vegyületet - ahol Y hidroxilcsoportot, 1—6 szénatomos alkoxicsoportot, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel - olvadáspontja feletti hőmérsékletre melegítünk vagy foszfor-trikloriddal, foszforpenta-kloriddal, tionil-kloriddal, foszfor-oxi-kloríddal, szUicium-tetrakloriddal vagy diciklohexil-karbodiimiddel valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy valamely bázis jelenlétében ciklizálunk. Kiterjed a találmány továbbá a (-)-2-benzoil-4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,1 -ajizokinolin hatásos adagját, adott esetben valamely szilárd, folyékony vagy félfolyékony vivőanyag vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A 2-benzoil-4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin két lehetséges antipódja közül gyakorlatilag csupán a babra forgató izomer, tehát az (A) vegyület mutat anthelmintikus hatást. E vegyület abszolút konfigurációja azonban még nincsen felderítve. A (->2-benzoil-4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin igen jó anthelmintikus hatása azért is meglepő, mert a megfelelő racém 2-benzoil-4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolint a 14 70 062 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási irat kémiai közbenső termékként már ismertette és bár ez a leírás semmifélé utalást nem tartalmaz a vegyület anthelmintikus hatására, még ilyen hatásának esetleges felismerése esetén is — amint ezt fentebb már említettük — legfeljebb kétszeres ha.tás lett volna a balra forgató izomertől várható. Ezzel szemben ez az eddig még első nem állított optikailag aktív vegyület az általunk ilyen hatás szempontjából szintén megvizsgált racémáthoz képest ötször erősebb hatást mutat Hymenolepis nana ellen. A (II) általános képlet fenti meghatározásában említett 1—6 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, n-propoxi- izopropoxi-, továbbá n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, n-pentoxi-, nhexiloxi- stb. csoport lehet. A (-)-4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino [2,l-a]-izokinolin benzoilezése az irodalomból ismert módszerekkel történhet valamely benzoilezőszer, előnyösen benzoesav vagy e sav valamely funkcionális származéka segítségével. Funkcionális származékként például benzoesav-észterek, mint a metil-, etil- vagy izopropüészter, benzoesavanhidrid vagy benzoesavhalogenidek, mint a klorid, bromid vagy jodid jöhetnek tekintetbe. Oldószerként alkalmazható az említett benzoesav-származék feleslege is; dolgozhatunk azonban valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint benzol, toluol, tetrahidrofurán, 5 dioxán, kloroform vagy szén-tetraklorid jelenlétében is. A benzoilezést célszerűen valamely bázis, mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, piridin, trietilamin vagy hasonlók jelenlétében folytatjuk le. A reakciót előnyösen szo-10 bahőmérsékleten folytathatjuk le; a reakció végbemenetelére 10 perctől 48 óráig, előnyösen 30 perctől 5 óráig terjedő idő lehet szükséges. A benzoilezőszerként felhasználásra kerülő benzoesav-halogenid képezhető in situ is, benzoesavból és 15 valamely erre alkalmas klórozószerből, például szilícium-tetrakloridból, foszfor-trikloridból, foszfor-oxi: kloridból, foszfor-pentakloridból, vagy valamely más halogénezőszerből, például foszfor-tribromidból. Az eljárás ilyen módon történő foganatosítása a vonat-20 kozó irodalomból szintén már ismert. A kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (-)-4- oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a] izokinolin különböző módszerekkel állítható elő. Így például a racém (±)-2-benzoil-4-oxo-l,2,3,6,7,11b-25 hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]-izokinolint metanolos sósavoldattal való kezelés és ezt követő melegítés útján (±)-4-oxo-l,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino [2,l-a]izokinolinná alakíthatjuk, majd ezt a bázist önmagában ismert módon, valamely optikailag aktív 30 savval való kezelés útján az optikai antipódokra választhatjuk szét. Az optikai rezolválás például oly módon történhet, hogy a racém bázist valamely optikailag aktív savval reagáltatjuk, a képződő diasztereomer sóelegyet frak-35 rionált kristályosítással vagy más erre alkalmas és önmagában ismert módszenei, például kézi szétváló? gátassal szétválasztjuk, majd az így kapott sókból a kívánt optikailag aktív bázisokat valamely erős bázissal való kezelés útján felszabadítjuk. Közelebbi ada-40 tok az ilyen rezolválási módszerekről például Houben-Weyl, IV. kötet, 509-519 old., Stuttgart 1955. ismertetésében találhatók. Felhasználhatók a rezolválás lefolytatására optikailag aktív savas ioncserélők is. Előállítható az (A) vegyület valamely az A vegyü-45 létnek optikai konfiguráció szempontjából megfelelő Q) általános képletű vegyületből is, valamely ciklizálószerrel történő kezelés útján. Az e célra alkalmas szerek és módszerek az irodalomból szintén ismertek. Ciklizálószerként erős bázisok előnyösen butil-lítium 50 vagy káhurn-terc-butilát, továbbá fenil-lítium, nátrium-hidrid, alkoholátok, mint nátrium- vagy káliummetilát, etilát, -propilát, -izopropilát, -n-butüát, -tercbutilát és hasonlók, amidok, mint lítium-diizopropilamid vagy a megfelelő nátrium- vagy kálium-amidok 55 jöhetnek tekintetbe. A reakciót általában valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, mint benzolban, hexánban, terc-butanolban, tetrahidrofuránban, hexametil-foszforsav-triamidban, dioxánban, éterben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban 60 vagy acetonitrilben folytathatjuk le, kívánt esetben nitrogén-légkörben. A reakció-hőmérséklet körülbelül 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között lehet. A reakciót az alkalmazott hőmérséklettől függően 15 perctől 30 óra, előnyösen 10—14 óra alatt 65 megy végbe. 2