170185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- (szubsztituált) -metil-7- acilamido- 7-metoxi- cef- 3-em-4-karbonsav származékok előállítására
170185 9 10 karboxi-valeramido>3-(cianometil) -7 -metoxi- A2-cefem-4-karbonsav-l-oxid-dibenzhidril észtert kapunk. 3. példa 3-Metoxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem4-kar- 5 bonsav-1 -oxid-benzilészter A művelet: 3-Acetoxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)A2 -cefem- 4-karbonsav-benzilészter 100 mg 3-acetoxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)-A3 cefem-4-karbonsav-benzil-észtert benzollal felkevert 2 10 g Florisillel töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopon egy éjjelen át 10% etil-acetátot tartalmazó benzolos oldatot csepegtetünk keresztül. Az így képződött A2 -izomért etil-acetát és benzol (3 : 10) eleggyel eluáljuk. Az oldószer bepárlása után 82 mg (80%) 15 tiszta 3-acetoxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav-benzil-észtert kapunk. Az anyag vékonyréteg-kromatográfiával egyetlen foltot mutat. NMR: (oldószer-CDCI3) 5 = 5-58 (7-H, q), 5-2 (6-H, d), 6-37 (2-H, d, JAB = 1Hz), 5-01 20 (4-H, d, JAB = 1Hz), 4-58 (10-H 2 s), 3-80 O (13-H2 ,s), l,97(-Ö-C-CH 3 ,s). B művelet: 3-Bróm-metil-7-(2-tienil-acetamido>A2 -cefem 4-karbonsav-benzil-észter 25 77 mg (0,15 mmól) 3-acetoxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav-benzil-észter hűtött oldatához, keverés közben 0,5 ml (0,32 mmól) hidrogén-bromidot tartalmazó metilén-kloridot csepegtetünk. A reakciót nitrogén átbuborékoltatásával, a 30 felesleges hidrogén-bromid eltávolításával szakítjuk meg. Az oldószer bepárlásával 3-bróm-metil-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem-4- karbonsav-benzil-észtert kapunk, melyet a C művelethez közvetlenül felhasználunk. Kitermelés: 100%. 35 C művelet: 3-Metoxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)-A2 cefem-4-karbonsav-benzil-észter A B művelet során kapott 3-bróm-metil-7-(2-tienilacetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav-benzil-észtert (0,15 40 mól) metanolban oldjuk* 20 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a reakcióelegyet hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószer 45 bepárlása után 35 mg nyers terméket kapunk. A tiszta 3-metoxi-métil-7-(2-tienil-acetamido)-A2 - cefem-4-karbonsav-benzil-észtert preparatív vékonyréteg-kromatográfiával (15% etil-acetátot tartalmazó kloroform az eluálószer) különítjük el. Kitermelés: 5 mg. 50 NMR: (oldószer-CDC13) 5=5-61 (7-H, q), 5-21 (6-H, d) 6-25 (2-H, d, JA B = 1Hz), 5-02 (4-H, d, JAB = 1Hz), 5-17 (10-H 2 , részben látható), 3-82 (13-H2 , s), 3-18 (-ODH3, s). 55 D művelet: 3-Metoxi-metil-7-(2-tieml-acetamido>Az cefem-4-karbonsav-1 -oxid-benzil-észter A 2. példa D művelet 7j3-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(cianometil)-7-metoxi-cef-2-em-4-karbonsav-dibenzhidril észtere he- 60 lyett 3-metoxi-metil-7<2-tienil-acetamido)-A2 - cefem-4-karbonsav-benzil-észtert alkalmazva, és az eljárást az előbbiekben leírt módon lefolytatva 3-metoxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav-l-oxidbenzil-észterét állítjuk elő. 65 4. példa 7-|3-(D-5-triklór-etoxi-karbönil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(4-hidroxi-benzil)-7-metoxi- A2 -cefem4-karbonsav-1-oxid-dibenzhidril észtere A művelet: 7/3-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(4-hidroxi-benzil)-7-metoxi-A2 -cefem-4-karbonsav-dib enzhidril észtere 20 ml metilén-kloridban és 11 ml tetrahidrofuránoan oldott 0,953 g (1 mmól) 7j3-(D-5-triklór-etoxikarb onil- amino-5-karboxi-valeramido)-3-karbamoiloxi-metil-7-metoxi-A2 -cefem4-karbonsav- dibenzhidril észterének és ((1,1 mmól) 70%-os perklórsav oldatát 5 óra hosszat 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ezután vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert bepároljuk. A nyers terméket szilikagéllel töltött oszlopon kloroform és etil-acetát (8 : 2) oldattal eluálva, tisztítjuk. Az eluátum bepárlásával (42%0 7j3-(D-5- triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(4-hidroxi-benzil)-7-nletoxi-A2 -cefem4-karbonsav-dibenzhidril észterét kapjuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiával egyetlen foltot mutat. NMR: (oldószer- CDCI3) 6 = 5-78 (2-H, d, J AB = 1Hz), 4-8 (4-H, d, JAB = 1Hz), 5-4 (6-H, s), 3-37 (7-OCH3, s), 3-3 (10-H2 , részben látható), 6-85 [fenil (4Hs), q, JAB = 10Hz] B művelet: 7/3-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karb oxi-valeramido)-3-(4-hidroxi-benzil)-7- metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-l- oxiddibenzhidril észtere 20 ml metilén-kloridban oldott 3,0 g (3,04 mmól) 7/3-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5- karboxi-valeramido)-3-(4-hidroxi-benzil)-7-metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-dibenzhidril észterének jéggel hűtött oldatához 20 ml metilén-klorid és 0,6 g (3,0 mmól) m-klór-perbenzoesav oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 óra után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószer bepárlásával a 7j3-(D-5 -1 riklór-etoxi-karbonil-amino-5 -karboxi-valeramido)-3-(4-hidroxi-benzil)- 7-metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-1-oxid-dibenzhidril észterét csekély A3 -cefem-vegyülettel kapjuk. 5. példa 7 j3- ( D - 5 -triklór-etoxi-karbonil-amino-5 -karboxi-valeramido)-3-(2-etoxi -karbonil-3 -oxobutil)-7-metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-1 -oxid-dibenzhidril észtere A művelet: 7/3-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(-2-etoxi-karbonil-3-oxobutil)-7-metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-dibenzhidril észtere 5 ml metilén-klorid és 0,425 g 70<D-5-triklór-etoxi- karbonil-amino-5-karboxi-valeramido) - 3 -karba -moil-oxi-me til-7-metoxi-A2-cefem4-karbonsav-dibenzhidril észterének oldatához 1 ml metilén-klorid, 0,07 ml acetecetsavas etilészer és 0,08 ml bór-trifluorid-éterát oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot vizes nátrium-Hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A nyers terméket Szilikagél G-vel töltött oszlopon kromatografálva és 5
