170185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- (szubsztituált) -metil-7- acilamido- 7-metoxi- cef- 3-em-4-karbonsav származékok előállítására
170185 11 12 kloroformmal eluálva tisztítjuk, mely módon 50% 7 j3- ( D - 5 -triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(2-etoxi-karbonil-3- oxobutil)-7-metoxi-A3 -cefem-4-karbonsav-dibenzhidril észterét kapjuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiával egyetlen foltot mutat. NMR: (oldószer - CDC1 3) ő = 1,25 (t, J = 6Hz), COOCH2 CH 3 ), 2,28 (s, CH 3 CO-), 2,75 (d, J=7Hz, (C10 -H 2 ), 4,12 (q, J=6Hz, COOCH2 CH 3 ). B művelet: 7ß-(D-5-triklor-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi- valerarnido)-3-(2-etoxi-karbonil-3-oxobutü)-7-metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-1-oxid- dibenzhidril észtere A 2. példa D művelete szerint 7/í-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido) -3 -(ciano -metil)-7-metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-dibenzhidril észtere helyett ekvivalens mennyiségű 7/?-(D-5-triklóretoxi-karbonil-amino-5-karobxi-valeramido)-3 -(2 -et -oxi-karbonil-3-oxobutü)-7-metoxi-A2-cefem4-karbonsav-dibenzhidril észterét alkalmazva és az eljárást az ott leírt módon lefolytatva a 70-(D-5- triklór-etoxikarbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(2-etoxi-karbonil-3-oxobutil)-7- metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-l -oxid-dibenzhidrü észterét kapjuk. 6. példa 3- A zi d o m e til-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav-benzhidril észtere 0,212 g 3-karbamoil-oxi-metil-7-metoxi-7-(2-tienila cetamido)-A2 -cefem4-karbonsav-benzhidril észter, 0,36 g perklórsav, 6 ml tetrahidrofurán és 28 ml 0,18 n nitrogén-hidrogénsav metilén-kloridos oldatának elegyét nitrogén-atmoszférában 9 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és ezután telített nátrium-kloridoldattal mossuk, majd a metilén-kloridos oldatot vízmentesnátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A nyers terméket Szilikagél G-vel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, mely módon lényegében tiszta 17% 3-azidometil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-A2 - cefem4- karbonsay-benzhidril észtert kapunk. Elemzési eredmény C28 H 25 N s O s S 2 képletre vonatkoztatva: Számított: C = 58,4%; H = 4,35%; N = 12,32%; Mért: C = 58,4%; H = 4,72%; N= 12,36%; 7. példa 7- (D- 5 -1 r ikl ór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valerami do)-3-(hidroxi-metil)-7-metoxi-A2 - cef em -4 -kar -bonsav-benzil észtere 0,7 g 7-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(bióm-metil)-7-metoxi-A2 - cefem-4-karbonsav-benzil-észter, 5 ml pH 7,5 puffer és 13,5 ml dioxán oldatát 2,1/2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A nyers terméket szüikagéllel töltött oszlopon kromatografálva és 2% metanolt tartalmazó hexán és kloroform (1:1) eleggyel eluálva tisztítjuk, mely módon a 7-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(hidroxi-metil)-7-metoxi- A2 -cefem4-karbonsav-benzil észerét kapjuk. 8. példa 7/3- ( D- 5 -triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-benzoil-oxi-metü-7- metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-1-oxid-dibenzhidril észtere 5 A művelet: 7/3-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-benzoil-oxi-metil-7-metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-dibenzhidril észtere 10 ml dimetil-formamidban (1 mmól) 7j3-(D-5-tri-10 klór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)--3-b r ó m-metil-7-metoxi-2-cefem4-karb onsav-dibenzhidril-észterhez (1 mmól) nátrium-benzoátot adunk. A reakcióelegyet 1 éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és a terméket metilén-klorid-15 dal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, de az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk, mely módon 40% 7j3-(D-5-triklór- etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valer-20 amido)-3-benzoil-oxi-metil-7-metoxi-A2 - cefem4-karbonsav-dibenzhidril észterét kapjuk. IR: 3400, 3500, 3000, 2940, 1680, 1740, 1770 cnT1 ; UV: X max = 247 e = 5000. B művelet: 7(3-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-25 karb oxi- valeramido)-3-benzoil-oxi-metil-7-metoxi- A2 -cefem4-karb onsav-1 -oxiddibenzhidril észtere A 2. példa D művelet 7/J-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(cianometil)-7 30 -metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-dibenzhidril észtere helyett 7j3-(D-5-triklór-etoxi- karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-benzoil-oxi-metil-7-metoxi-A2 -cefem-4- karbonsav-dibenzhidril észterét alkalmazva, és az eljárást az ott leírt módon lefolytatva 7j3-(D-5-tri-35 klór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-b enzoil -oxi - metil - 7 - metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-1 -oxid-dibenzhidril észterét kapjuk. 9. példa 40 3-Acetoxi-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-aceiamido)-A2 cefem4-karbonsav-1 -oxid- benzhidril észtere A művelet: 3-Acetoxi-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)- A2 -cefem4-karbonsav-benzhidril r észtere 45 lg 3-karbamoil-oxi-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav-benzhidril észterének és 0,5 ml 70%-os perklórsav oldatát 10 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal elkeverjük, a szerves fázist 50 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd a terméket szilikagélen kromatografálva, tisztítjuk. B művelet: 3-Acetoxi-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)- A2 -cefem4-karbonsav-l-oxid-55 benzhidril észtere 50 ml metilén-klorid és izopropanol 1 : 1 arányú elegyében oldott 2,3 g 3-acetoxi-metil-7-metoxi- -7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem4-karbonsav-benzhidril észterének jéggel hűtött oldatához 25 ml metilén-klo-60 rid és 1,0 g m-klór-benzoepersav oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet jéghűtéssel 1 óra hosszat és további 1/2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd egymást követően nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klórid-oldattal mos-65 suk. A szerves oldatot bepárolva 1,0 g 3-acetoxi-me-6
