170185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- (szubsztituált) -metil-7- acilamido- 7-metoxi- cef- 3-em-4-karbonsav származékok előállítására
170185 7 8 hidrogén-bromiddal telített 110 ml metilén-klorid oldatát keverés és jéghűtés közben 40 ml metilén-klorid és (0,0056 mól) 3-karbamoil-oxi-metil-7-metoxi-7 -(2 -tienil- acetamido)- A 2 -cefem-4-karbonsav-benzhidril észterének oldatához csepegtetjük. A reakció 5 befejezése után a reakcióelegyet 30 ml-re betöményítjük és a következő lépéshez közvetlenül felhasználjuk. Kitermelés: 60%. C művelet: 7-Metoxi-3-metoxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)- A2 -cefem4-karbonsav-benzhidril 10 észtere A B művelet 3-brómmetil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem4-karbonsav-benzhidril észterének metilén-kloridos oldatát 29,5 g kalcium-karbonáttal 0 C°-on keverjük, miközben 50 ml metanolt csepeg- 15 tétünk hozzá. A reakcióelegyet 1, 1/2 óra hosszat tovább keverjük és ezután 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és így 3 g (73%) nyersterméket kapunk. Oszlopkromato- 20 gráfiával tisztítva 2,3 g tiszta 7-metoxi-3-metoxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem4-karbonsav-benzhidril észtert kapunk. NMR: (oldószer - CDC13) 5 = 6-2 (2-H, d, J = 2Hz), 5«1 (4-H, d, J = 2Hz), 5-38 (6-H, s), 3-39 25 (7-OCH3 , s), 3-8 (10-H 2 , s), 3-1 (IO-OCH3, s), 3-82(13-H2 ,JAB = 10HZ). D művelet: 7-Metoxi-3-metoxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)- A2 -cefem4-karbonsav-l-oxidbenzhidril észtere 30 50 ml metilén-klorid és izopropanol 1 :1 arányú keverékében oldott 2,3 g 7-Metoxi-3-metoxi-metil-7-(2- tienü-acetamido)-A2 -cefem4-benzhidril észterének oldatához, keverés és jéghűtés közben, 25 ml metilén-klorid és 1,0 g m-klórperbenzoesav oldatát 35 csepegtetjük. Ezután 1 óra hosszat jéghűtés közben, majd további 1/2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet egymást követően nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot bepárol- 40 va 1,0 g 7-metoxi-3-metoxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)-A 2 -cefem-4-karbonsav-l -oxid-benzhidril észterét kapjuk, mely A3-cefem izomért is tartalmaz. 2. példa 45 7j3-(D- 5 -triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-cianometil-7 -metoxi -A2 -cefem4-karbonsav~ 1-oxid dibenzhidril észtere A művelet: 7j3-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karb oxi-valeramido)-3-karbamoil-oxi-me- 50 til-7- metoxi-A2 -cefem4-karbonsav dibenzhidril észtere 10 g 7|3-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-karbamoil - oxi - metil - 7 - metoxi-A3 -cefem-4-karbonsav-dibenzhidríl észtert lassan 200 g 55 Florisillel töltött oszlopon 10% etil-acetátot tartalmazó benzolos oldattal eluálunk. Az így képződött A2 -vegyületet az oszlopról 40% etil-acetátot tartalmazó benzollal távolítjuk el. Az oldószer bepárlásával 6,5 g (145%) lényegében tiszta 70-(D-5-triklór-etoxi- 60 karbonil-amino-5 - karboxi-valeramido)-3-karbamoiloxi-metil-7-metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-dibenzhidril észtert kapunk. Az anyag vékonyréteg-kromatográfiával egyetlen foltot mutat. UV: Xmax. (CH3OH) 247-5 e = 7200 > 65 NMR: (oldószer-CDCI3) 8 =3-41 (7-CH30, s), 4-72 (10-H, s), 5-34 (6-H, s), 6-3 (2-H, d, JAB = l-5Hz), 5-16 (4-H, d, J AB = l-5Hz). B művelet: 7/3-D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi - valeramido) - 3 - (brómmetü) - 7 -metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-dibenzhidril észtere 150 ml metilén-kloridban oldott 15,0 g 7/J-(D-5-trikl ór-etoxi-karbonil-amino - 5 -karboxi -valeramido) - 3-karbarnoil-oxi - metil - 7-metoxi - A2 -cefem4-karbonsav-dibenzhidril észterének jéggel hűtött oldatához 0,57 n hidrogén-bromid metilén-kloridos oldatát csepegtetjük, és az elegyet 0—5 C°-on 1 óra hosszat keverjük. A reakciót nitrogén átbuborékoltatásával, a felesleges hidrogén-bromid eltávolításával szakítjuk meg. Az ammónium-bromid fehér csapadékát szűréssel eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet kétszer hideg vízzel extraháljuk, szárítjuk, melyet bepárlunk és így 21,6 g nyers 7(3-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5 - karboxi-valeramido)-3-(b rómmetil-7-metoxi- A2 -ce -fem4-karbonsav-dibenzhidril észtert kapunk. A termék körülbelül 80%-os tisztaságú, melyet NMR spektrummal vizsgáltunk. NMR: (oldószer - CDC1 3) A = 3-42 (7-CH 3 0, s), 4-07 (10-H2 ,q), 5-35 (6-H, s), 6-3 (2-H, d, JAB = 2Hz), 5-35 (4-H, d, J^ = 2Hz). C művelet: 7^-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karb oxi- valeramido)-3 -(cianometil) -7 -metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-dibenzhidril észtere 5,0 g 7j3-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(bróm-metii)-7 -metoxi-A2 - cefem-4-karbonsav-dibenzhidril észterét 100 ml dimetilszulfoxidban oldjuk. Az oldatot 10-15 C°-ra lehűtjük, melyhez lassan 0,6 g réz(I)-cianidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és további 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután metilén-kloriddal és vízzel elkeverjük, a metilén-kloridos réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. Szilikagél H-val töltött oszlopon kromatografálva és kloroformmal eluálva 6,14 g (24%) tiszta 70-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(cianometii)-7-metoxi-A2 -cefem4-karbonsav-díbenzhidril észtert kapunk. Az anyag vékonyréteg-kromatográfiával egyetlen foltot mutat. UV: Xmax. (CH3 OH) 2480 e = 6900 NMR: (oldószer- CDCI3) ő = 3-42 (7-CH 30, s), 3-17 (10-H2 s), 5-33 (6-H, s), 6-27 (2-H, d, JAB = 2Hz), 5 -05 (4-H, d, JAB = 2Hz). D művelet: 7/3-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi - valeramido)-3-(cianometil) - 7-metoxi-A2 - cefem -4 4iarbonsav-l -oxid-di-benzhidril észtere 20 ml metilén-kloridban oldott (3,04 mmól) 7(3-(D- 5 -triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido) - 3 - (cianometil) - 7 - metoxi - A2 - cef em4-karbonsav-dibenzhidril észterének jéggel hűtött oldatához 20 ml metilén-klorid és 0,6 g (3,0 mmól) m-klór-perbenzoesav oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 óra hosszat tartó keverés után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítva, szűrve és az oldószert b e p á r olva 7/3-(D-5-trMór-metoxi-karbonü-amino-5 -' 4
