170185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- (szubsztituált) -metil-7- acilamido- 7-metoxi- cef- 3-em-4-karbonsav származékok előállítására
170185 3 4 iloxi, karbamoiloxi-, N-piperidino-tiokarboniltióvagy N-piridil-csoportot jelent, m értéke 0 vagy 1, és a szaggatott vonal azt jelenti, hogy a kettős kötés vagy a 2- vagy a 3-helyzetben helyezkedik el. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R, R1 R 2 és m jelentése a fenti, és R3 jelentése metil- vagy aminocsoport — M(X)Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol M hidrogénatomot vagy a periódusos rendszer la, Ib vagy Ha csoportjába tartozó fématomot jelent, és z az M atom vegyértéke és X jelentése a fenti -, kívánt esetben a kapott vegyületet, ahol m = 0 redukáljuk, és kívánt esetben a szintézis tetszőleges lépése előtt vagy után a A2-vegyületeket A 3 -vegyületekké, illetve a A3 -vegyületeket A 2 -vegyületekké izomerizáljuk. A találmány szerinti eljárás egyik változatában (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R, R1 R 2 R 3 és m jelentése a megadott, és ezt a vegyületet halogén-hidrogénsawal, például hidrogénbromiddal, hidrogén-kloriddal, hidrogén-jodiddal, vagy más aktív hidrogént tartalmazó vegyülettel, így hidorgén-aziddal, fenollal, vagy 3-oxo-(rövidszénláncú)-alkánkarbonsavas-(rövidszénláncú)-alkilészterrel reagáltatjuk. Az utóbb felsorolt aktív hidrogént tartalmazó vegyületek reaktivitásának növelésére a reakcióhoz katalizátort, például nem nukleofil savat, így perklórsavat, benzolszulfonsavat és hasonlót, vagy Lewis-savat, így bór-trifluoridot, bór-trikloridot, alumínium-kloridot és hasonlót alkalmazunk. A fenti reakciót bármely oldószerben végrehajthatjuk, amelyekben a reaktánsok oldódnak, és amelyek a reaktánsokkal szemben lényegében közömbösek. Ilyen oldószer a metilén-klorid, tetrahidrofurán, kloroform, széntetraklorid, benzol, hexán, dietil-éter és hasonlók. A reakciót -70 C° és 100 °C közötti hőfoktartományban folytatjuk le. A reakciót általában 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő természetesen a reakció hőmérsékletétől függ, és 5 perc és 25 óra között változhat. 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten a reakció rendszerint 15 óra alatt befejeződik. Egy további eljárásváltozatban (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R, R1 R 2 R 3 és m jelentése a megadott, és e vegyületeket reagáltatjuk egy megfelelő M(X)Z általános képletű reagenssel. Reagensként például rövidszénláncú alkanolt (így metanolt, etanolt vagy propánok), fémcianidot (például réz(I)-cianidot), karbonsav-alkálifém-sót (így rövidszénlámcú alkánkarbonsavak alkálifém-sóit vagy b e nzoesav-alkálifém-sót), karbaminsav-alkálifém-sót vagy -alkáliföldfém-sót (így nátrium-karbonátot, kálium-karbamátot vagy kalciumkarbamátot) vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakció 20 C° és 100 C° közötti hőfoktartományban folytatható le. A reakciót általában 0 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióhoz a reaktánsokkal szemben inert, vagy lényegében inert bármely oldószer alkalmazható, mint amilyen például a dimetilformamid, dioxán, dimetil-szulfoxid, acetonitril, tetrahidrofurán és hasonló oldószerek. Az X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása során redukálószerként aktív hidrogént használunk, amelyet előnyösen magában a reakcióelegyben fejlesztünk. A reakciót közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben (például dioxánban és ecetsavban), aktív hidrogént fejlesztő anyag, például cinkpor jelenlétében végez-5 zük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben m értéke 0, oxidálószerrel kezelve a megfelelő szulfoxidokká (m = 1) alakíthatjuk. Oxidálószerként például persavakat (így m-klór-perbenzoe-10 savat, perjódsavat, perftálsavat, perecetsavat, perbenzoesavat, trifluor-perecetsavat, vagy perhangyasavat), • vagy a persavak sóit, például nátriumsóit, vagy hidorogén-peroxidot alkalmazhatunk. Az oxidációt inert oldószerben, mint metilén-kloridban, széntetraklorid-15 ban, kloroformban, benzolban, kis szénatomszámú alkanolban, például metanolban, etanolban és hasonló oldószerben, acetonban vagy vízben, —20 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 C° körüli hőmérsékleten hajtjuk, végre. 20 Az oxidációs művelet terméke izomer elegy is lehet. Amennyiben az oxidációhoz oldószerként alkoholt alkalmaztunk, vagy ha az alkalmazott oxidálószer sav, akkor a kapott termék általában a megfelelő A2 - és A 3 -cefem-származék keveréke. Ez a keverék a 25 következőkben leírt izomerizálási eljárással A3 -cefemvegyületté alakítható, vagy a keverék kromatográfiával a kívánt izomerekké szétválasztható. Az izomerizálást a szintézis bármely szakaszában végrehajthatjuk. A A2 -vegyületeket alkohollal vagy 30 szerves bázissal vagy adszorbenssel, például alumínium-oxiddal, szilikagéllel vagy Florisillel kezelve alakítjuk A3 -vegyületekké. Ha az izomerizálás során A2 -3-halogén-metil-vegyületekből indulunk ki, olyan reagenst és oldószert kell alkalmaznunk, amely a 35 halogénatommal nem reagál. így ebben az esetben alkohol nem használható izomerizálószerként, és amennyiben az izomerizálást szerves bázissal végezzük, úgy annak sztérikusan gátolt vegyületnek kell lennie. Ilyen vegyület például az etil-di-izopropil-40 amin. A A3 -cefem-vegyületek, illetve a A 2 -es és A 3-cefem-vegyületeket tartalmazó izomerelegyek izomerizálásával A2 -cefem-vegyületeket állíthatunk elő. Az utóbbi izomerizálás során a A3 -cefem-vegyületet vagy 45 az izomerelegyet megfelelő oldszerben, például rövidszénláncú alkoholban így metanolban, etanolban vagy hasonló vegyületekben, polihalogén-(rövidszénláncú)alkil-vegyületben például kloroformban, metilén-kloridban vagy hasonló vegyületekben, aromás oldószer-50 ben például benzolban vagy hasonló vegyületekben, rövidszénláncú alkilészterben például etil-acetátban vagy hasonló vegyületekben, vagy éterben például dietil-éterben vagy hasonló vegyületekben vagy a felsorolt oldószerek elegyében oldjuk, majd ezt az 55 oldatot Florisillel, szilikagéllel, alumínium-oxiddal vagy hasonló adszorbenssel kezeljük. Eljárhatunk úgy is, hogy a A3 -cefem-vegyületet vagy az izomerelegyet bázissal, például szerves bázissal, így piridinnel vagy trialkil-aminnal (például trietil-aminnal vagy hasonló 60 vegyülettel), vagy szervetlen bázissal, így alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, -alkoxiddal és hasonló bázissal (például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, alumínium-hidroxiddal, nátrium-metoxiddal, nátrium-etoxiddal, vagy hasonló vegyülettel) kezeljük. 65 Az (I) általános képletű szulfoxidvegyületeket (m 2
