170176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,5- dimetil-benzoesav- származékok előállítására
5 170176 6 Elemzés a C13 H 20 N 2 O képlet alapján: számított: C = 70,87%; H = 9,15%; N = 12,71%; talált: C = 70,62%; H = 9,15%; N = 12,75%. A termék hidrokloridja kloroform-éterelegyből való átkristályosítás után 135-136 °C-on olvad. 5 5. példa Mágneses keverővel, kalcium-kloridos csővel lezárt visszafolyató hűtővel és adagoló tölcsérrel felszerelt, 100 ml űrtartalmú kétnyakú gömblombikba 4,2 g 10 (0,025 mól) 3,5-dimetil-benzoil-klorid 30 ml vízmentes acetonnal készített oldatát mérjük be, és az oldatba állandó keverés közben 2,8 g (0,025 mól N-(2-amino-etil)-pirroUdin 15 ml vízmentes acetonnal készített oldatát csepegtetjük. Exoterm reakció indul 15 be. A reagens beadagolása után az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az acetont lepároljuk, és a maradékhoz 50 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot és 50 ml étert adunk. Az éteres fázist dekantálással elválasztjuk, vízmentes magné- 20 zium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az étert vákuumban lepároljuk. A kapott szilárd maradékot petroléterből átkristályosítjuk. Fehér, szilárd termékként 5,6 g (92%) N-(2-/N-pirrohdinil/-etil)-3,5- dimetil-benzamidot kapunk; op.: 88-89 °C (korrigálatlan 25 érték). Hatóanyag Elemzés a Cis H22 N 2 O képlet alapján: (példa száma) számított: C = 73,13%; H = 9,00%; N = 11,37%; talált: C = 73,09%;, H = 9,22%; N = 11,55%. A termék hidrokloridja etil-acetátos átkristályosítás után 170-172 °C-on olvad. 6. példa Mágneses keverővel, kalcium-kloridos csővel lezárt visszafolyató hűtővel és adagoló tölcsérrel felszerelt, 100 ml űrtartalmú kétnyakú gömblombikba 4,2 g (0,025 mól) 3,5-dimetil-benzoil-klorid 30 ml vízmentes acetonnal készített oldatát mérjük be, és az oldatba állandó keverés közben 3,2 g (0,025 mól) N-(2-amino-etil)-piperidin 15 ml vízmentes acetonnal 40 készített oldatát csepegtetjük. Exoterm reakció indul be. A reagens beadagolása után az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az acetont lepároljuk, és a maradékhoz 50 ml 10%-os nátrium-hidroxidoldatot és 50 ml étert adunk. Az éteres fázist 45 dekantálással elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az étert vákuumban lepároljuk. Pépszerű maradékot kapunk, amely n-heptánnal eldörzsölve kristályosodik. Fehér, szilárd anyagként 5,4 g (84%) N-(2-/N-piperidinil/-etil>3,5-di- 50 metil-benzamidot kapunk; op.: 72—73 °C (korrigálatlan érték). Elemzés a Ci6 H^ N 2 0 képlet alapján: számított: C = 73,80; H = 9,29%; N = 10,75%; talált: C = 73,84%; H = 9,54%; N = 10,95%. 55 A termék hidrokloridja alkoholéter elegyből való átkristályosítás után 193-195 °C-on olvad. 7. példa Kalcium-kloridos csővel lezárt visszafolyató hűtő- 60 vei felszerelt, 100 ml űrtartalmú lombikba 0,9 g (0,01 mól) 2-dimetil-amino-etanolt, 2,8 g (0,01 mól) 3,5-dimetil-benzoesavanhidridet és 20 ml vízmentes kloroformot mérünk be, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűlni 65 hagyjuk, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az elegyet szűrjük, a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos maradékot vákuumban desztilláljuk. 1,3 g (60%) 3,5-dimetilbenzoesav-2-dimetil-amino-etilésztert kapunk. Fp.: 121-122 °C/1,5 Hgmm. n^7 : 1,5555. Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű vegyületek fekélyellenes hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek és három ismert fekélyellenes hatású szer toxicitási és hatástani adatait az alábbiakban ismertetjük. 1. Akut toxicitás vizsgálata Az akut toxicitás meghatározásához mindkét nembeli, 28 g átlagos testúlyú, „Swiss ICR" fehér egereket használtunk fel. A hatóanyagot intraperitoneális úton adtuk be az állatoknak. Az eredmények statisztikus értékelését a Litchfield—Wilcoxon módszerrel végeztük. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.. 1. táblázat LD16 mg/kg LDS o mg/kg LDg4 mg/kg 1. 546 657 875 30 2. 207 228 253 3. 131 162 200 4. 114 145 182 5. 144 188 156 6. 74 105 151 35 Farnezil-geranilacetát — 1666 — xilamid — 2775 — methochlopramide -140 -A táblázat adataiból megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - a 6. példa szerint előállított termék kivételével - toxicitása azonos vagy kisebb a methochlopramidénál, e vegyületek azonban toxikusabbak a farnezil-geranilacetátnálésa xilamidnál. 2. Fekélyellenes hatás vizsgálata A kísérletsofozatban a vegyületek patkányon kiváltott immobilizációs gyomorfekéllyel szembeni védőhatását vizsgáltuk. A patkányokat 24 órára kikötöttük, majd az állatokat leöltük, a fekélyeket megmértük, és az Adami-skála szerint 1-től 5-ig terjedő számokkal jellemeztük. A kísérlet eredményeit a 2. táblázatban ismertetjük. A 2. táblázat adataiból megállapítható, hogy az 1., és 6. példa szerint előállított vegyület lényegesen nagyobb fekélyellenes hatással rendelkezik, mint az összehasonlító vegyületek. Az említett új vegyületek toxikusabbak ugyan az összehasonlító vegyületeknél, kiemelkedően nagy hatásuk következtében azonban az összehasonlító vegyületekénél nagyobb terápiás indexszel rendelkeznek, és biztonságos adagolási tartományuk is szélesebb. 3
