170156. lajstromszámú szabadalom • Eljráás szulfonilkarbamid-származékok előállítására
3 170156 4 vagy dimetilformamidot alkalmazhatunk. Á reakció-hőmérséklet nem dönti jelentőségű tényező és a komponensek reakcióképességétől függően 0 C°. és az oldószer, illetve a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióelegyhez célszerűen • szervetlen vagy szerves bázisokat /pl. káliumkarbonát, nátriumhidroxid, nátriumalkoholátok, nátriumhidrid, dietilamin vagy piridin/ adhatunk. Az /I/ általános képletü vegyületek előállitásánál felhasznált kiindulási anyagokat - amennyiben nem ismert vegyületekről van szó - önmagában ismert módon pl. az alábbi módszerekkel állithatjuk elő: A /II/ általános képletü vegyületeket a 2,3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin és egy /XV/ általános képletü izooianát vagy egy /XVI/ általános képletü karbaminsav-származék reakciójával állithatjuk elő. A /VI/ általános képletü vegyületeket a /II/ általános képletü vegyületek és klórhangyasavészterek vagy klórtiohangyasavészterek /Z=alkoxi-, ariloxi-, alkiltio- vagy ariltio-csoport esetén/, foszgén /Z=klóratom esetén/, "káliumcianát, alkil- vagy arilizoclanát vagy N-diszubsztituált karbamoilklorid /Z=amino-, vagy helyettesitett amino-csoport esetében/, karbonildiimidazol vagy karbonil-di/3,5-dimetil-l-pirazol/ /Z=l-imidazolil- vagy 3,5-dimetil-1-pirazolil-csoport esetében/, vagy triklórecetsavmetilészter /Z=triklórmetil-csoport esetében/ reakciójával állithatjuk elő. Az /I/ általános képletü vegyületek erős vércukorszintcsökkentő hatással rendelkeznek. A várcukorszintcsökkentő hatást melegvérüeken az alábbi kísérlettel igazolhatjuk: Minden teszt-vegyülethez és minden dózishoz 3-3, standard-étrenden tartott nősténykutyát alkalmazunk. Az állatokat 16 órán át éheztetjük, majd a teszt-vegyületet orálisan zselatin kapszulákban beadjuk. A gyógyszeres kezelés előtt és a kezelés után 2, 4 és 6 óra múlva vérmintákat veszünk, melyeket heparinizálunk és a plazma glükóz-tartalmát glükóz-oxidáz módszerrel ^jkna.1. Biochem. 3, 131 /1962/J Technikon-autoanalizátorral~meghatározzuk. Standardként Ismert glükóz-tartalmú szarvasmarha-albumin oldatot alkalmazunk. A kapott eredményeket statisztikusán értékelhetjük és a plazma glükóz-tartalmát az eredeti érték százalékában fejezzük ki. Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk öszsze. I. táblázat Kísérleti eredmények kutyán Dózis Plazma-glükóz az Tesztp.a. eredeti érték iában vegyület /umól/- 2 4 6 "/kg órá- órá- órával val val adagolás után l»-ciklohexil-3--í/3-/dimetilo,3 86 86 86 -karbamoil/-2,3,4,5--tetrahidro-lH-3- 1,0 69 74 86 -benzazepj,n-7-il/-szulfonilf-karbamid 3,o 67 66 76 lr ciklohexil-3-/ -#2,3,4,5-tetrahidro-3-/l-pirroli- l,o 73 71 81 dinilkarbonil/-lH-3-benzazepin-7-il7--szulfonilj karbamid l-ciklohexil-3-#3--etilkarbamoil-2,3,4,5-tetrahidro- l,o 87 86 96 -lH-3-benzazepin-7--ilj-szulfonill karbamid Az /I/ általános képletü vegyületek elviselhetősége nagyon jó. Az LD- érték egéren 24 órás kísérletben több mint 5 gAg P-o. A cukorbetegek kb. napi lo-loo mg /!/ általános képletü vegyületet kaphatnak. A dózis az adott eseti körülményeitől, a beteg - szükségleteitől és a vegyület hatékonyságá=> tói függ. Az /I/ általános képletü vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterálls, perkutan vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagot /pl. viz, zselatin, gumiará-1Q bikum, tejcukor, keményítő, magnézlumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkllénglikolok, vazelin, stb./ tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket szilárd /pl. tabletta, drazsé, kup, kapszula/ vagy folyékony /pl.oldat, szuszpenzió vagy emulzió/ alakban 15 formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat/pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló-szereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket/ és/vagy gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartal~n mázhatnak. ^u Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. Példa 5,2 g 3-dimetilkarbamoil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-szulfonamid és 18o ml a-25 ceton elegyéhez keverés közben 25 C°-on 8,8 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A szilárd anyag előbb feloldódik, majd azonnal kristályos csapadék válik ki. Külső jéghütés és keverés közben 2,26 ml ciklohexilizocianátot adunk hozzá. A szilárd anyag teljesén oldatba megy, majd ismét kristályos csapadék JÜ válik ki. A reakcióelegyet 16 órán át 25 C°on keverjük, majd 35o ml vizzel hígítjuk, 3 n sósavval pH=2-re savanyitjuk és 2x5oo ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktokat nátriumszulfát felett száritjuk és vákuumban 6o C°-on bepároljuk. A maradékot gr 25 ml acetonban oldjuk és a kristályosodást dörzsöléssel beinditjuk. A kapott 1-ciklohexil-3-/73-dimetilkarbamoil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il/-szulfonil7-karbamid 113 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 5,35 g. A kiindulási anyagot a következőképpen 40 állithatjuk elő: 215 g 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-szulfonamid-hidroklorid és 24,5 ml trietilamin 4oo ml metanollal képezett oldatához hűtés közben kb. 25 C8 -on 3 perc alatt 8,o5 ml dimetilkarbamoilkloridot csepegtetünk és további 15 órán át keverjük; kristályos csa-45 padék válik ki. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kristályos bepárlási maradékot digeráljuk és vizzel mossuk. A kapott 3-dimetilkarbamoil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3--benzazepin-7-szulfonamid 192-193 C°-on olvad. 50 2. Példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-dletilkarbamoil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-szulfonamid és ciklohexilizocianát reakciójával 1-ciklohexil-3-//3-dietilkarbamoil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il/-szulfonil/-karbamidot 55 állitunk elő. Op.: 168-169 C°. A kiindulási anyagot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-szulfonamid-hidroklorid és dietilkarbamoilklorid reakciójával állithatjuk elő. 60 3. Példa Az l. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-dipropilkarbamoil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-s2ulfonamid és ciklohexilizocianát reakciójával l-ciklohexil-3--//3-dipropilkarbamoil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il/-szulfonil7-karbamidot ál-65 litunk elő. Op.: 179-18o C°. A kiindulási anyagot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,3,4,5-tetra-2
