170132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primer 3- karbamoil- oximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

g 170132 10 A benzhidrilésztert diklórmetánban oldjuk, az oldatot légfürdőben kevertetjük, miközben 1 ml triklóracetil-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet 1 éjszakán át hűtve tároljuk. Ezután elpárologtatjuk a diklórmetánt, a maradék a 7-/(^-terc-butoxikarbonil/-fenilacetamido-3-/N-triklóracetil/-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter. Az N-szubsztituált karbamoiloximetil-származékot 5o ml metilalkohol és lo ml tetrahidrofurán keverékben oldjuk. Körülbelül loo mg nátriumkarbonátot adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 4 óráig kevertetjük. Az oldószereket elpárologtatjuk a reakciókeverékből, a maradékot pedig etilacetátban feloldjuk. Az etilacetátos oldatot hígított sósavval mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk, majd elpárologtatva az oldószert, visszamarad a nyers termék. A terméket tisztitjuk benzolban feloldva és 15 # vizet tartalmazó 25o g szilikagél oszlopra felöntve. A mintát az oszlopról 5 *» lo %, 15 % és 2o $ etilacetátot tartalmazó etilacetát-benzol keverékkel mossuk ki. NMR analízis bizonyítja, hogy a kapott termék 7-/ -terc-butoxikarbonil/-fenilacetamido-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter. A fenti diészter körülbelül 2oo mg-ját 3 ml hideg trifluorecetsavban oldjuk, amely 4 csepp anizolt tartalmaz. A keveréket jégfürdőben körülbelül 1 óráig kevertetjük. Kevés benzolt adunk a keverékhez és elpárologtatjuk az oldószereket. A maradékot etilacetát és nátriumhidrogénkarbonát oldat keverékében oldjuk. A kapott keverék vizes és szerves fázisra különül. A szerves etilacetátos réteget elválasztjuk és telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer extraháljuk. E-gyesitjük a hidrogénkarbonát-oldatokat és hígított sósav hozzáadásával megsavanyitjuk. A terméket elválasztjuk a hidrogénkarbonát oldatoktól és etilacetátban extraháljuk. Az etilacetátos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így megkapjuk az NMR analizissel azonosított 7- -karboxifenilacetamido-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat. 6. példa Y-/3'-ftálimido-5'-benzhidriloxikarbonil/-valeramido-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4--karbonsav-benzhidrilészter készítése Körülbelül 3,71 g /lo mmól/ dezacetil-Cefalosporin C-t loo ml, dinátriumhidrogénfoszfátot tartalmazó vizben oldjuk. Körülbelül 4o ml acetont adunk hozzá és az elegy pH—ját körülbelül 9,o értékre állítjuk be, megfelelő mennyiségű olyan oldat hozzáadásával, amely oldatot lo g trinátriumfoszfát 5o ml vizben való oldásával állítottunk elő. A kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük és cseppenként 6o ml acetont adunk hozzá, amely 4,38 g N-karboxietilftálimidet tartalmaz. Az elegy pH-ját körülbelül 9,o értéken tartjuk további trinátriumfoszfát oldat hozzáadásával. Amikor az N-karboxietilftálimid hozzáadását befejeztük, a reakciókeveréket körülbelül 15 percig kevertetjük. Ezután az acetont vákuumban elpárologtatjuk. A vizes maradék pH-ját hígított foszforsav hozzáadásával 7,o értékre állítjuk be. A kapott keveréket etilacetáttal háromszor kiextraháljuk és a vizes fázist jégfürdőben lehűtjük. Higitott foszforsav hozzáadásával a pH-t körülbelül 2 értékre csökkentjük. A megsavanyito,tt fázist ezután háromszor kiextraháljuk 75 ml, lo $> etilalkoholos etilacetát hideg keverékével. A szerves kivonatot vákuumban körülbelül 25 ml-re bepároljuk. A kapott koncentrátum TLC-je bizonyítja a kivánt 7--/5'-ftálimido-5'-karboxi/-valeramido-3-hidoximetil-3-cefem-4-karbonsav jelenlétét. A fenti etilacetátos termékhez körülbelül 5o ml dioxánt adunk és az elegyet körülbelül 0 C°-ra hűtjük le, jégfürdőben. Körülbelül 3,5 g /18 mmól/, 25 ml dioxánban oldott difenildiazometánt adunk hozzá és az elegyet jégfürdőben körülbelül 3 óráig kevertetjük. Ezután vákuumban elpárologtatjuk az oldószereket a reakciókeverékből, hogy körülbelül 2o ml maradék maradjon vissza. Körülbelül 15o ml metllénkloridot adunk hozzá és az elegyet higitott vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A 7-/5'-ftálimido-5'-benzhidriloxikarbonil/-baleramido-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert tartalmazó metilénklorid fázist elválasztjuk a vizes hid(- rogénkarbonáttől, nátriumszulfát felett száritjuk és szűrjük. A metilénklorid oldatot kevertetjük és jégfürdőben lehűtjük. Körülbelül l,o ml triklóracetil-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 1 óráig kevértetjük, ami után további l,o ml triklóracetil-izocianátot a-10 dunk hozzá. A keverést körülbelül 0 C°-on 1 óráig tovább folytatjuk, majd az elegyet 1 éjszakán át hűtve tároljuk. Körülbelül 2,5 g triklóracetamid kristályosodik ki az elegyből, ezt leszűrjük. A szürletből elpárologtatjuk a metllénkloridot, a maradékot pedig széntetrakloridban oldju. A megmaradó fel nem 15 oldódott triklóracetamidot leszűrjük. A széntetrakloridos szürletet bepároljuk, körülbelül 5,o g maradékot kapunk, amely 7-/5'-ftálimido-5'-benzhidriloxikarbonil/-valeramido-3-/N-triklőracetil/-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter. 20 Az előbbi N-szubsztituált 3-karbamoiloximetil-származékot benzolban oldjuk és egy 15 $> vizet tartalmazó 25o g szilikagéles oszlopra visszük fel. A mintát az oszlopból a következő oldószerek 5oo ml-es adagjaival mossuk ki, egymás után: benzol, 2 $, etilacetátos benzol, 4 % etilacetátos benzol, 6 % etilace-25 tátos benzol és 8 % etilacetátos benzol. Ezután tiszta etilacetátot viszünk fel az oszlopra. Mindegyik frakció körülbelül loo mlnyi, ezeket összegyűjtjük. A 26 és 27 frakció tartalmazza a terméket, ezeket összeöntjük és az oldószereket elpárologtatva 2,2 g 20 maradékot kapunk. Ezt az anyagot lo $ etilacetátos benzolban oldjuk és egy másik kromatográfiás oszlopra visszük fel, amelynek töltete 15 i> vizet tartalmazó 2oo g szilikagél. A mintát az oszlopból sorban a következő oldószerekkel mossuk ki: 5oo ml lo # etilacetátos benzol, looo ml 12 $> etilacetá-35 tos benzol, 5oo ml 16 % etilacetátos benzol, 5oo ml 2o $ etilacetátos benzol, majd ezt követően 5o $ etilacetátos benzol. A körülbelül loo ml-nyi frakciókat összegyűjtjük. A 34 és 35 frakciók tartalmazzák a kivánt terméket. Ezeket bepároljuk, és megkapjuk a 7--/5'-ftálimido-5'-benzhidriloxikarbonil/-va-40 leramido-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4._karbonsav-benzhidrilésztert. 7. példa 't-(v/-l- >í/terc-butoxikarbamidq7-fenilacetamido/-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter készitése 45 Körülbelül 2,5 g 7-amino-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsavat 3o ml vizben oldunk, az oldat pH-ját körülbelül 8,5 értékre állitjuk be trietilamin hozzáadásával. A D/-/-N-/terc-butoxikarbonil/-fenilglicin kevert anhidridjét tetrahidrofuránban készitjük el, a 2. példában leirt eljárás szerint. A fenti 50 cefalosporint hozzáadjuk a kevert anhidrid oldathoz, s a kapott reakciókeveréket; 3 óráig kevertetjük, mialatt a pH-t körülbelül 7,5, értéken tartjuk trietilamin hozzáadásával. A tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatójuk, etilacetátot adunk a maradékhoz és a 55 pH-t 2,o értékre állitjuk be higitott vizes HCl hozzáadásával. Az etilacetátot elválasztjuk a vizes rétegtől, nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot körülbelül 75 ml dioxánban oldjuk és 3o ml dioxánban oldott 2,o g difenildiazometán oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmér-60 sékleten körülbelül 1 óráig kevertetjük, és a 7-/l>/-/- t^-/terc-butoxikarbamido_7-fenilacetamido/-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert tartalmazó reakcióelegyet hűtve tároljuk. A benzhidrilésztert tartalmazó elegynek „ körülbelül felét szárazra pároljuk. Petrol-O-3

étert adunk a maradékhoz, hogy kimossuk a fölös difenildiazometánt. A kapott pelyhes fehér anyagot metilénkloridban oldjuk és eh-