170132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primer 3- karbamoil- oximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

11 170132 12 hez a szobahőmérsékleten kevertetett oldathoz o,35 ml /4 mmol/ kloroszulfonil-izocianátot adunk. A reakcióelegy világosvörösből rögtön világossárgára változik, vékonyréteg-Sromatográfia megmutatja, hogy nem maradt kiindulási anyag a reakciókévérekben. Az elegyből elpárologtatjuk a metilénkloridot, a maradékot pedig etilaoetátból átkristályositva 1,6 g 7-/D/-/-»i-/terc-butoxikarbamido7-fenilacetamido/-3-/N-kloroszulfonil/-karbamoil» oximetil-3-cefem-/-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. A kristályos klórszulfonil-származék körülbelül 35o°mg-ját körülbelül 5o ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A keveréket körülbelül szobahómérsékleten tartjuk és 1 ml oldatot adunk hozzá, amely lo g 9 mól kristályvizet tartalmazó nátriumszulfit 4o ml vizben való feloldásával készül. A kapott keveréket körülbelül 15 percig keverjük, ezalatt annak szine világossárgából sötét narancsszinre változik. Ezután elpárologtatjuk az oldószert és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot lo ^-os nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, igy 21o mg szilárd anyagot kapunk, ami TLC és NMR analízisekkel bizonyítva 7-/b/-/-<-/ /terc-butoxikarbamido7-fenilacetamido/-3--karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter. 8. példa 7-amino-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4--karbonsav-készitése Körülbelül 5 g /2o mmól, 93 % tisztaságú/ 7-amino-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsavat 8o ml hideg bizben oldunk, amelyhez 2o ml 1 n nátriumhidroxidot adtunk, ezzel az elegy pH-ját 8,5 érték alatt tartjuk. Körülbelül 3o ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és cseppenként körülbelül 5o ml, 4,35 g o-nitrofenilszulfenilkloridot tartalmazó tetrahidrofuránt. Az elegy pH-ját 8,o és 8,5 értékek között tartjuk, 1 n nátriumhidroxid hozzáadásával. Amikor az adagolást befejeztük, a kapott elegyet jégfürdőben körülbelül 2 óráig kevertetjük. Ezután az elegy pH-ját körülbelül 2,5 értékre csökkentjük 1 n kénsav hozzáadásával, majd 1,5 liter etilacetáttal kiextraháljuk. Az etilacetátos kivonatot lo %os vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett száritjuk és körülbelül 5oo ml térfogatra bepároljuk. A koncentrátumot nátriumszulfát felett újra száritjuk, szűrjük és az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékot ezután kétszer feloldjuk dioxánban és a dioxánt elpárologtatjuk, amely elviszi a maradék vizet. A kapott nyers 7-/2-nitrofenil/-szulfénamid-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsavat 25o ml, 2,8 ml /2o mmól/ trietilamint tartalmazó metilénkloridban oldjuk. A kapott elegyet nitrogénatmoszférában tartjuk és jégfürdőben hűtjük. Körülbelül 5o ml, 3 ml triklóracetil-izoeianátot tartalmazó metilénkloridot adunk hozzá cseppenként. Amikor az izocianát hozzáadását befejeztük, az elegyet még további 2o percig kevertetjük. Ezután elpárologtatjuk belőle a metilénkloridot, s a maradékot 5oo ml, 5 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó vizben feloldjuk. Az oldatot etilacetáttal mossuk, ezáltal egy nehezen szétválasztható emulzió keletkezik. Az etilacetátot elválasztjuk és elpárologtatjuk, a kapott maradékot pedig telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk, amelyet összeöntünk az eredeti vizes oldattal.. Az elegy pH-ját 8,5 értékre állitjuk be, higitott kénsav hozzáadásával, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a hidrogénkarbonátos oldatot lehűtjük és 5oo ml etilacetátot adunk hozzá. Az elegy pH-ját 2,5 értékre csökkentjük, 1 n kénsav hozzáadásával. Az etilacetátos fázist elválasztjuk a vizes fázistól, a vizes fázist további etilacetáttal kétszer kimossuk. A szerves fázisokat egyesitjük és lo #-os vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves réteget ezután nátriumszulfát felett száritjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot dioxánban újra feloldjuk és bepároljuk, hogy eltávozzék a maradék viz. 7,2 g, 7-/2-nitrofenil/-szulfénamid-3-karbamoiloximetil-3-eefem-4-karbonsavat tartalmazó maradékot kapunk. Ezt a maradékot 3o ml trifluorecetsavban 5 oldjuk, a kapott oldatot körülbélül 2 órán át jégfürdőben tartva kevertetjük. Benzolt adunk az elegyhez, és az egészet maradékig bepároljuk. A maradékot 3 #-os vizes sósav és etilacetát keverékében újra feloldjuk. A savas oldat pH-ja /teljes térfogat 7oo ml/ 0,9. A savas oldatot elválasztjuk az etilacetátos 10 rétegtől és további etilacetáttal háromszor kimossuk, majd a savas oldat pH-ját 1,5 értékre állítjuk be, koncentrált ammóniumhidroxid hűtés közbeni hozzáadásával. A kapott elegyet körülbelül 3oo ml-re bepároljuk. Körülbelül 2oo ml metilalkoholt adunk hozzá és ._ a pH-t 3,7 értékre állitjuk be, koncentrált 10 ammóniumhidroxid hűtés közbeni hozzáadásával. A kapott elegyet lehűtjük, ezalatt a termék kikristályosodik az oldatból. Szűrés után megkapjuk a 7-amino-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat /1,96 g/. 9. példa 20 7-amino-3-karbamoiíoximetil-3-cefem-4--karbonsav készitése Körülbelül 5 g /2o mmól, 93 % tisztaságú/ 7-amino-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsavat feloldunk 8o ml vizben, körülbelül 2o ml 1 n nátriumhidroxid hozzáadásával. A kapott elégj __ pH-ja 8-9 értékű. Amikor kész az oldat, kö" rülbelül 3o ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. A kapott oldathoz 5o ml, 3,79 g o-nitrofenilszulfenilkloridot tartalmazó tetrahidrofurán! adunk cseppenként. A reakcióelegy pH-ját 8,0-8,5 értéken tartjuk, 1 n nátriumhidroxid hozzáadásával. Az adagolás végeztével az ele-30 gyet

jágfürdőben körülbelül 2 óráig kevertetjük. Ezután 2oo ml vizet, 1 liter etilacetátot és annyi 1 n kénsavat, hogy az elegy pH-ja 2,5 értékre csökkenjen. A kapott szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól. A vizes fázist háromszor kimossuk, mindig 6oo ml etilacetáttal, ezeket a szerves fázishoz ad-35 juk. Ezután a szerves fázist vizes lo ^-os nátriumkloriddal mossuk, nátriumszulfát fe-. lett száritjuk és bepároljuk. A 7-/2-nitrofenil/-szulfénamid-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsavat tartalmazó maradékot dioxánban feloldjuk és az oldatot be.„ pároljuk, hogy eltávozzék a maradék viz. A HU maradékot 3oo ml dioxán-tetrahidrofurán keverékben újra feloldjuk. Keverés közben körülbelül loo ml, 4,o g /2o mmól/ difenildiazometánt tartalmazó dioxánt adunk hozzá. Az oldószert elpárologtatjuk az elegyből, igy 7-/2-nitrofenil/-szulfénamid-3-hi'droximetil-45 -3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert, valamint a difenildiazometán feleslegét tartalmazó maradékot kapunk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk, a kapott oldathoz jégfürdőben való kevergetés közben 4 ml triklóracetil-izocianátot adunk. A kapott elegyet egy éjszakán át hűtve tá-50 roljuk. Ezalatt csapadék képződik a metilénklorid oldatban, amelyet szűréssel eltávolítunk. A szürletet bepároljuk, igy kapjuk a 7-/2-nitrofenil/-szulfénamid-3-/N-triklóracetil/-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert tartalmazó maradékot. 55 A maradékot metilalkohol és tetrahidrofurán 2:1 arányú keverékében feloldjuk. Körülbelül 2oo mg nátriumkarbonátot adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten körülbelül 2 óra hosszat kevertetjük, amely idő alatt a nátriumkarbonát feloldódik. További loo mg nátriumkarbonátot adunk hozzá. Az oldatot to-60 vábbi 2 óráig kevertetjük, ezalatt a nátriumkarbonát feloldódik. Még további loo mg nátriumkarbonátot adunk hozzá és további 4 óra hosszat kevertetjük. Ezután a reakcióelegyből elpárologtatjuk az oldószereket, kapunk egy maradékot, amelyet etilénacetátban oldunk és pp- 1 #-ós vizes kénsavval, majd vizes nátrium-00 kloriddal mosunk. Ezután az etilacetátos oldatot nátriumszulfát felett száritjuk és bepároljuk, igy 16,5 g nyers habot kapunk, a-6