170121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- dezoxi- proszta- 5,9,13-triénsav-származékok előállítására
13 170121 14 juk. A szerves fázisokat szárazra párolva o,82 g 7-/4X.-propioniloxi-5/*'-benziloximetil-ciklopent-2-en-l*£-il/-hept-5-cl8z-énsav-etilásztert kapunk. /«*-/_= +21o0 . E vegyületet feloldjuk 5 ml vizmentes tetrahldrofuránban, és az oldatot -4o C° hőmérsékleten /külső hűtés/ hozzáadjuk 25 ml cseppfolyós ammóniához. Ehhez az oldathoz apránként addig adunk o,92 g fémnátriumot, amig a mély kék szin 5 percig megmarad. Most az oldat teljes elszintelenedéeéig feleslegben ammónium-klorldot adagolunk. Az ammóniát elpárologtatjuk, a terméket vizzel higitjuk, és dletil-éter-metilén-diklorid oldószereleggyel extraháljuk. Az egyesitett szerves rétegeket vizzel semlegességig mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Szilikagél oszlopon 65:35 arányú ciklohexán-dietll-éter oldószereleggyel végrehajtott tisztítás után 515 mg 7-/4 «ű-propioniloxl-5 £>-hidroximetil-eiklopent-2-en-loí.-il/-hept-5-cÍ8Z-énsav-n-észtert adunk, /oc/^370 /CHC1,/. 8. példaD ° 772mmóT/2-oxo-heptil/-dimetoxi-foszfonát 5 ml benzolban készített oldatát hozzáadjuk 2,2 mmól nátrlum-hidrld /8o ?(-os, ásványolajban/ 3o ml benzolban készült szuszpenziójához. Az adagolást cseppenként végezzük, és azt egyidejű hidrogénfej lódés kiséri. A foszfonát nátriumsója bőséges csapadék alakjában pillanatszerüen válik ki, nehezen keverheti szuszpenziót alkotva. A sóképződés lo percnyi idő alatt teljesen végbemegy. Egyidejűleg, illetve a fenti folyamat időtartaraa alatt, külsó hűtés és keverés közben, a nedvesség kizárásával, 2 ml bárium-oxidról desztillált piridint, majd 1,2 g 2 napig difoszfor-pentaoxidon állni hagyott króm-trloxidot adunk 3o ml tisztított metilén-dikloridhoz. E keveréket szobahómérsékletre hagyjuk hűlni. A piridin-króm-trioxid komplex teljes oldódása lo-15 perc alatt megy végbe. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 675 mg 7-/4<*-/2-tetrahidropiraniloxi/-5/3-hidroximetil-ciklopent-2-en-l<iC-il/-hept-5-ci8z-én8av-metll-észter 8 ml metilén-diklorid és o,5 ml piridin elegyében készített oldatát. A reakciókeverékat 12 percig keverjük, dekantáljuk a szerves réteget, és az elválasztott fekete csapadékot két Ízben, egyenként 15 ml metilén-dikloriddal mossuk. A szerves réteget ezután 5 ml térfogatig bepároljuk, 3o ml benzollal higitjuk, adott esetben szűréssel megszabadítjuk az esetleg csapadékként kivált egyéb komplexektói, majd azonnal és egyszerre hozzáadjuk az előzetesen elkészített 2,2 mól nátrium- /2-oxo-heptil/-foszfonát szuszpenzióhoz. Állandó keverés közben a teljes oldódás 2 perc alatt végbemegy, mig maga a transz-olefir.ezés reakciója lo perc alatt válik teljessé. A reakció befejeződésekor gyorsan és erős keverés közben 12-14 mmól nátrium-dihidrogén-foszfát tömény vizes oldatát adjuk a reakciókeverékhez. A szerves fázist elválasztjuk, vizzel mossuk, majd szárazra pároljuk. Szilikagél oszlopon ciklohexán-dietil-éter-piridin eluálószerrel /8o:2o:o,5/ végrehajtott tisztítás után 79o mg llc/--/2-tetrahidropiraniloxi/-15-oxo-proszta-5-cisz-9,13-transz-triénsav-metil-észtert kapunk. /OC/T,=+12°J 228 nm, £=99oo. D max A4., 6. és 7. példákban Ismertetett megfeleli 5-hidroximetil-származékokból kiindulva, a fenti műveleti sorrend szigorú betartásával még az alábbi proszta-triénsav- és tetraénsav-származékok állíthatók elő: llaí-_/dioxa-l,4-nlloxi/-15-oxo-proszta-5--cisz-9,13-transz-triénsav-metil-észter: /et/jf+166 , 3-oxa-ll«c-/2-tetrahidropiraniloxi/-15-oxo-proszta-5-ciszT-9,13-transz-trlénsav-metilészter; A.,___229 nm, £. =98oo, ll«t_/dio$i=l,4-niloxi/-15-oxo-proszta-2--cisz-5-cisz-9,13-transz-tetraénsav-metil-észter;A ax 227 nm, V =975o, ll«C-/2-teTrahidropiraniloxi/-15-oxo-proszta-2-transz-5-cÍ8z-9,13-transz-tetraénsav-metil-észter;A___228 nn, C =lo 25o. Hasonlóképp!« állithatjuk elő az alábbi 11 <*.-észtereket is: 11 oc -aeetoxi-15-oxo-proszta-5-cisz-9,13- 0 -transz-triénsav-n-heptil-észter: /Ä./ D=+2O , lloc-proploniloxi-15-oxo-proszta-5-cisz-9,13--transz-triénsav-n-heptil-észter: /»c/T1=21,8 0 . 5 9. példa " Ha a megelőző példában leirt módszer szerint eljárva valamely 5-hldroximetil-származékot az 5-formil-származékokká oxidálunk, az ezt követő transz-olefinezés reakciójában azonban a 2-oxo-heptil-dimetoxi-foszfonát-nátrium*n -származékot a 2-oxo-oktil-dimetoxi-foszfonát-nátrium-származékkal vagy a /2-oxo-/3-metil/-heptil/-dimetoxi-foszfonát-natrium-származéltkal helyettesítjük, az alábbi proszta-triénsav-származékok állíthatók eló: 11 <-/dioxa-l,4-niloxi/-15-oxo-2o-homo-proez- ' ta-5-cisz-9,13-transz-triénsav-metil-észter; 15 AmnT 228 nm, £ =lo 000, ll2£=/2-tetrahldropiraniloxi/-15-oxo-l6-metil-proszta-5-cisz-9,13-transz-trlénsav-metil-észter;A ,„229 nm, £. =lo 000. lo. példVma * 1,29 g ll»c-/2-tetrahidropiraniloxi/-15--oxo-proszta-5-clsz-9,13-transz-triénsav-me-20 tll-észtert feloldunk 5o ml aceton és 4o ml o,l noxálsav-oldat elegyében. Az oldatot 5 órán át 35 C°-on tartjuk, az oldószer zömét vákuumban lepároljuk, a maradékot dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves réteget vizzel semlegességig mossuk, és szárazra pároljuk. 25 Az ily módon kapott o,98 g mennyiségű 11 -hidroxi-15-oxo-proszta-5-ci8z-9,13-transz-triénsav-metil-észtert 6 ml piridinben oldjuk, és szobahőmérsékleten 65o mg p-fenil-benzoil-kloriddal reagáltatjuk. o,2 ml vizmentes metll-alkoholt adunk hozzá, majd 4o perc multán a keveréket 2 n oitromsav-oldat- -JÜ tal higitjuk. A reakciókévéreket dietil-é térrel extraháljuk, a szerves réteget o,2 n salétromsav-oldattal, vizzel, nátrlum-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vizzel mossuk. Az oldószer elpárolása után 1,5 g 11«C-/p-ferH-benzoiloxi/-15-oxo-proszta-5-cisz-TU -9,13-transz-trlén8av-metil-é8ztert kapunk. 00 Op.: 41-42 C°. Ugyanezen a módon állítjuk elő még a következő 11-észtereket: ll»'--/ciklopentil-propioniloxl/-15-oxo-proszta-5-cisz-9,13-transz-trlénsav-metil-észter, Amax 228 nm ' £ = 9750 ' 40 U -fenilacetiloxl-15-oxo-proszta-5-clsz-9,13-transz-triénsav-metil-észter, /«t/_=+50 /kloroform/, " ll<<.-/fenil-propioniloxi/-15-oxo-proszta-5--cisz-9,13-transz-triénsav-metil-észter. 11. példa 45 A li«c-/2-tetrahidropiraniloxi/-15-oxo-proszta-5-cisz-9,13-transz-triénsav-metil-észterből 1,73 g-ot feloldunk 2o ml metil-alkohol, és 5 ml metilén-diklorid elegyében, és ehhez az oldathoz 0 C° hőmérsékleten hozzáadunk 15o mg nátrium-/tetrahldridö-borát/-ot. A keveréket 12 percig 0 C°-on tartjuk, 50 15 *-08 ecetsavval semlegesítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot 4:1 arányú, feleslegben alkalmazott dietil-éter-metilén-diklorid oldószereleggyel felvesszük, vizzel semlegességig mossuk, végül szárazra pároljuk. A maradékot, amely a llo<L-/2-tetrahidrocg piraniloxi/-15-hidroxi-proszta-5-ei8Z-9,13--transz-triénsav-metil-észter epimer 15S- és 15R-alkoholjainak 1,5:1 arányú keveréke, felvesszük aceton és o,l n oxálsav-oldat elegyével /5o:5o/, és az oldatot 38 C°-on 12 órán át állni hagyjuk. Az acetont ezután lepároljuk, és a vizes réteget dietil-éterrel extra-60 háljuk. A szerves fázisokat vizzel semlegességig mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon megkötve és arról 4o:6o arányú ciklohexán-dietil-éter oldószereleggyel eluálva, o,62 g llo*,15S-dihidroxi-pro8zta-5-eisz-9,13-transz-triéneav-metil-észtert és o,41 g llo<,15R-dihidroxi-prosz-65 ta-5-ci8Z-9,13-tranBZ-triéh8av-metll-észtert kapunk, /oc/^+igo /EtOH/. 7
