170121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- dezoxi- proszta- 5,9,13-triénsav-származékok előállítására
25 170121 26 36. példa A 29. példában ismertetett módszert alkalmazvaaz 5 fi -/3' S-hidroxi-4'R-metil-okt-transz-l'-en-l,-il/-4oc-/p-fenil-benzoiloxi/-ciklopent-2-en-l°^-il-ecetsav-metil-észter és az 5 o-/3'R-hidroxi-4'R-metil-okt-transz-l'-en-l'-il/-4°C-/p-fenil-benzoiloxi/-ciklopent-2-en-l<<_-il-ecetsav-metil-észter 3'R és 3'S epimer alkoholpárbél, valamint az előzetesen szétválasztott egyedi 15S- és 15R alkoholokbői kiindulva, a -7o C toluolban DIBA-val végrehajtott redukció a következő két epimer alkohol-aldehidet vagy azok keverékét eredményezi: 5ß -/3'S-hidroxi-4'R-metil-okt-transz-l,-en-l'-il/-4o<l-hidroxi-ciklopent-2-en-l«<L-il-etanal, /cC/^-lo0 /CHC1,/, 5/S-/3'R-hidro*i-4'R-metiliokt-transz-l'-en-l*-il/-4<^--hidroxi-eiklopent-2-en-loC-il-etanal, /°C /B =+42 /CHC1,/. A 15S- és l5R-alkohol-aidehid keverékéből 2oo mg-ot kivánt esetben 15o g szilikagélen adszorbeáltatunk, és 97,5:2,5 arányú kloroform-etil-alkohol eleggyel végrehajtott eluálással megkapjuk az egyedi epimer 15S-alkohol-aldehid- és 15R-alkohol-aldehid-származékot. 37. Példa A 2<j. és 36. példákban leirt módszert követve, a 35. és 36. példákban előállított dihidroxi-ciklopentenil-ecetsav-származékok metll-észtereibŐl kiindulva a toluolban diizoloutil-aluminium-hidriddel végrehajtott redukcióval a megfelelő dihidroxi-eiklopent-2--enil-aldehidet /epimer alkoholpárok és egyedi enantiomerek/ állítjuk elő: a./ 5 ß-/3'S-hidroxi-4'S-metil-okt-transz-l'-en-1 '-Ü/-4 «C-hidroxi-ciklopent-2-en--lcC-il-etanal, / tt/^-20 /CHC1,/ 5í2>-/3, R-hidroxi-4'S-*etil-okt-transz-l'-en-1 '-11/-4 ec -hidroxi-ciklopent-2-eh-1 «í-il-etanal. /</T .=+16° /CHC1,/ b. / 5^-/3' S-hidroxi-4', 4v -dimetil-okí-transz-l*-en-l*-il/-4c^-hidroxi-ciklopent-2--en-l^-il-etanal, /«:/ =+4 /CHC1,/, 5/23-/3, R-hidroxi-4',4'-di'metil-okt-transz-1'-en-1*-11/-4 «c-hidroxi-ciklopent-2--en-l<*-il-etanal, /«i/^+32,50 /CHC1,/, c/ 5/3-/3'S-hidroxi-non-tratfsz-l'-en-l'-ií/-4 «Ohidroxi-clklopent-2-en-l o<- -il-etanal, /<XL/ =+3,2ö /CHC1,/, 5 fo-/3'R-hldroxi-non-tránsz-l'-en-1•-11/-4ixC-hidroxi-ciklopent-2-en-li>C-il-etanal, /»c/^=+260 /CHC1,/, d./ S^-z^'S-hídroxi-deka-transz-l'-en-l'-il/-4 oC-hidroxi-ciklopent-2-en-l i<-il-etanal, /oc/ = +a° /CHCW, 5/b -/3'R-hrdroxi-deka-transz-l'-en-l>-il/-4 «c_-hidroxi-ciklopent-2-en-l «6 -il-etanal, /oC/^+310 /CHC1,/. 38. példa D 5 A 23. példában ismertetett eljárást követve, a 4-karboxibutil-trifenll-foszfónium-bromidból kapott Iliddel végrehajtott reakció utján, a 36. és 37. példák szerint előállított aldehidekből /tiszta enantiomerek és enantiomer párok/, tiszta enantiomerek vagy 15R- és 15S-epimer alkoholpárok alakjában a következő prosztatriénsavakat állítjuk elő: a./ 16R-metil-ll< ,15S-dihidroxi-proszta-5--cisz-9,13-transz-triénsav, / °C/_=+29° /CHCW, D 16R-met11-11 oC ,15R-dihidroxi-proszta-5--cisz-9,13-transz-triénsav, /oC/_=+8° /CHCW, D b./ 16S-metil-lloC ,15S-dihidroxi-proszta-5--cisz-9.13-transz-triénsav, / t*/r .=+32° /CHC1,/, ^D 16S-metil-llsC,15R-dihidroxi-proszta-5--oÍ8Z-9,13Ttransz-triénaav, /OÍ/^S+IS0 , /CHCW, D c./ 16,16-aimetil-ll°c,15S-dihidroxi-proszta-5-eisz-9,13-transz-triénsav,/o^/T ,=+37o / / 65 o=+143° /EtOH/, D 16,16iaímetil-ll^,15R-dihidroxi-proszta-5-clsz-9,13-transz-triénsav, I„r /_= =+12,2°, / </ , 0=+55° /EtOH/, D d./ llo^,15S-dihidröxi-2o-homo-proszta-5--eisz-9,13-transz-triénsav, / ^-.=+29° /EtOH/, " 11oC,15R-dihidroxi-2o-homo-proszta-5--cisz-9,13-transz-triénsav, /^/-c+ig0 /EtOH/, e./ ll«<L,15S-dihidroxl-2o-dlhomo-proszta-5-c -cisz-9,13-transz-triénsav, /^/_=+32 5 /EtOH/, D ll«L,15R-dihidroxi-2o-dihomo-proszta-5--cisz-9,13-transz-triénsav, /<XL/T>=+21 /CHCW, D amelyeket ezután kivánt esetben diazometánnal a metil-észter-származékokká alakithatunk át. 10 39. Példa A 3ö. példában leirt módszerrel előállított epimer 15R- és 15S-prosztatriénsav-metil-észter-párt a 29. példában ismertetett módszer szerint szilikagélen végrehajtott kromatográfiával szétválasztva az egyedi epimer 15S- és 15R-prosztánsavakat kapjuk. Eze-15 ket az egyedi epimer vegyületeket kivánt ésetben a 32. példában leirt eljárást követve elszappanositjuk, és Így a megfelelő szabad karbonsavakat állítjuk elő. 40. példa o,2i g 11 <*.-hidroxi-15S-/2-tetrahidropiraon niloxi/-proszta-5-eisz-9,13-transz-triénsav piridinben készitett oldatát elkeverjük o,12 ml ecetsavanhidriddel, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vizzel higitjuk, pH=4,5-4,7-ig savanyitjuk, és dletil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokból, szárítás és az oldószer elpárolog-25 tatása után o,21 g 11 -aeetoxi-15S-/2-tetrahidropiraniíoxi/-proszta-5-eisz-9,13-transz-triénsavat kapunk, amelyet 15 ml aceton és 10 ml o,2 n oxálsav-oldat elegyében oldunk. Ezt az oldatot 9 órán át 38-4o C -on tartjuk, az acetont vákuumban eltávolítva bepároljuk, „ és dletil-éterrel extraháljuk. A szerves fá-Jv zisokat telitett anmónium-szulfát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószer eltávolítása után kapott maradékot 12 g, savval mosott szilikagélen adszorbeáltatjuk. 6:4 arányú ciklohexán-dietil-éter oldószereleggyel végrehajtott eluálás és az ol-35 dószer lepárolása után o,154 g 11 -acetoxi-15S-hidroxi-prosztá-5-cisz-9,13-transz-triénsavat kapunk. /o^/^+lS /CHC1,/. 41. példa v 3 1 egyenértéksulynyi mennyiségű 5/^-/3'-oxo-non-transz-1'-en-1 • -H/-4 <.-/p-f enil-benzoiloxi/-ciklopent-2-en-l*c-il-eeetsav-metil-40 -észter vizmentes dietil-éterben készitett oldatát a 27. példában leirtmódszeralkalmazásával 0 C°-on 5 egyenértéksulynyi mennyiségű metil-magnézium-bromiddal reagáltatva a két epimer 5/*-/3'| -metil-3'^ -hidroxi-non-transz-l, -en-l'-il/-4oC-hidroxi-ciklopent-2-en-l«C-il-eeetsav-metil-észter tercier alkohol keverékét állitjuk elő, amelyet kivánt esetben szilikagélen végrehajtott oszlopos kromatográfiával szétválasztva az egyedi 3'R-metil-3'S-hidroxi- és 3'R-hidroxi-3'S^metil-alkoholokat kapjuk. Az alkoholok /mint egyedi epimerek/ keveré-50 két azután toluolos oldatban diizolantil-aluminium-hidriddel reagáltatva az 5/b-/3'?-metil-3'f -hidroxi-non-transz-l'-en-l'-il/-4«c-hidroxi-eiklopent-2-en-l »c-il-etanalhoz jutunk, amelyet a 29. példában ismertetett módszer alkalmazásával dimetil-szulfoxidban, metil-szulfinil-karbanion jelenlétében 4-karb-55 oxibutil-trifenil-foszfónium-bromiddal reagáltatunk. E reakció eredménye a 15-metil-2o-homo-proszta-5-cisz-9,13-transz-triénsav. Ez utóbbi vegyületet diazometánnal a metil-észterré alakítjuk, és szilikagélen végrehajtott kromatográfiás szétválasztás után gQ sorrendben a 11«£,15S-dihidroxi-15R-metil-2o-homo-proszta-5-cisz-9«13-transz-triénsav-metil-észtert /«c/B =+36 , EtOHAés a 11 tt ,l5R-dihidroxi-15S-metil-2o-homo-proszta-5-cisz-9,13-transz-triénsav-metil-észtert /°c/j.=+21°, EtOH/ 65 kapjuE, amelyeket a 32. példában leirt eljárás szerint elszappanositva, a megfelelő szabad savakat állítjuk elő. 45 13
