170121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- dezoxi- proszta- 5,9,13-triénsav-származékok előállítására

3 170121 4 -9,13-transz-triénsav; 115£,15R-dihidroxi-2o-dihomo-proszta-5-cisz-9,13-transz-triénsav; 11j/jlSR-dihiaroxi-lSS-metll-prosata-S-ciez-9,13-transz-triénsav; 11 *> ,15R-dihidroxi-15S-vinil-proszta-5-cisz-9,13-transz-triénsav; lloC,15S-dihidroxi-16S-izopropil-proszta-5--eisz-9,13-transz-triénsav; ll«£,15R-dihidroxi-16R-izopropil-pro8zta-5--elsz-9,13-transz-triénsav; lloc,15S-dihidroxi-3-oxa-proszta-5-clsz-9,13--transz-triénsav; 11 <>C, 15 S-dihidroxi-16,16-dimetil-3-oxa-proszta-5-eisz-9,13-transz-triénsav; 11oC,15R-dihidroxi-3-oxa-proszta-5-cisz-9,13--transz-triénsav; ll,<,15R-dihidroxi-16,16-dimetil-3-oxa-proszta-5-cisz-9,13-transz-triénsav. E vegyületeket előnyösen szabad savak vagy metllésztereik formájában állitjuk elő. 2o-homo-vegyületeknék azokat nevezzük, amelyekben n=4, mig 2o-dihomo-vegyületeknek azokat, amelyekben n=5. A találmány szerinti vegyületeket oly módon állithatjuk elő, hogy a/ valamely II általános képletü optikailag aktiv vagy raoém vegyületet, ahol az R, R]_ R5 és n jelentése a fenti, az Y pedig hidroxil-, vagy adott esetben fenilcsoporttal, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesitett 1-4 szénatomos alkanoiloxi-, adott esetben fenilcsoporttal helyettesitett benzoiloxiesoportot vagy a gyűrűhöz éter kötésű oxigénatommal kapcsolódó ismert védőcsoportot, előnyösen 2-tetrahidropiraniloxivagy dioxan-l,4-iloxi-csoportot jelent, redukálunk, vagy valamely 1-6 szénatomos alkilmagnézium- vagy 2-4 szénatomos alkenilmagnéziumhalogeniddel reagáltatunk, majd a kapott és a Illa és Illb általános képletü vegyületek keverékét tartalmazó reakcióelegyet - ahol R, R,, R,, R,, Rs, Rg és n jelentése megegyezik az I^áltálánós képletnél megadottal és Y a fenti jelentésű - tetszőleges sorrendben egyes izomerekre választjuk szét, és ha Y a fentiekben meghatározott ismert védőcsoport, a terméket éterhasitásnak vetjük alá, és kivánt esetben, ha Y jelentése valamely fenti aciloxicsoport, és/vagy R l-lo szénatomos alkilcsoport, elszappanositjuk, vagy b/ valamely VI általános képletü optikailag aktiv vagy racém vegyületet, mely általános képletben R5, Rß és n jelentése az I általános képletnél megadott, RJ és R! egyike hidroxilcsoport, vagy valamely, a lánchoz éterkötésü oxigénatommal kapcsolódó, ismert védőcsoport, előnyösen 2-tetrahidropiraniloxivagy dioxán-l,4-iloxi-csoport, másika pedig hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy a 15S- és 15R-száimazék megfelelő keverékét egy H általános képletü vegyülettel, ahol Arii fenilcsoportot, Hal halogénatomot jelent és R és R^ jelentése a fenti, reagáltatjuk, és a kapott VII általános képletü vegyületet vagy annak 15S- és 15R-származékának megfelelő keverékét - ahol az általános képletben az R, R, , Re, Rg, és n az I általános képletnél megadott, Ri és RÍ jelentése a fenti - tetszés szerinti sorrendben, kivánt esetben egyes izomerekre szétválasztjuk és/vagy, ha Rí és R! egyike a fentiekben meghatározott vedőcsoport, a 11-helyzetben acilezzük, és ha az Ri és RJ egyike a fentiekben meghatározott védőcsoport, a terméket éterhasitásnak vetjük alá, és kivánt esetben az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R gyógyászatilag elfogadható kationt jelent, valamely I általános képletü vegyületet, amelyben R hidrogénatomot jelent, gyógyászatilag elfogadható bázissal reagáltatunk, és/ /vagy olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése l-lo szénatomos alkil-osoport, valamely I általános képletü vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, észterezürik, és/vagy olyan I 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése hidrogénatom, valamely I általános képletü vegyületet, ahol R jelentése l-lo szénatomos alkil-osoport, hidrolizálunk. A Illa, Illb, VI és VII általános képletü vegyületek egyaránt lehetnek optikailag aktivak vagy racemátok. Gyógyászatilag elfogadható kationok lehetnek például a fémkationok, igy a nátrium, kálium, kalcium, aluminium, és más ezekhez hasonló fémkationok, vagy a szerves amin-kationok, igy például a trialkil-aminok. Ismert védőcsoportokként /például étercsoportok/ olyanokat alkalmazunk, amelyek enyhe reakciókörülmények között, például savas hidrolízissel, hidroxilosoportokká alakithatók át. Ilyenek például az aeetál-éterek, az enoléterek és a szililéterek. Előnyösen alkalmazható védőcsoportok ezek közül az F és G általános képletekkel jelölt csoportok, amely általános képletekben az X jelentése -0- vagy -CH2-,

mig az Alk rövid-8zénláncu alkilcsoport helyett áll. A II általános képletü vegyületeket redukcióval alakithatjuk át a Illa képletü és a Illb képletü vegyületek keverékévé, amely vegyületek közül az előbbi képletében az R,, az utóbbiéban az R. hidrogénatomot képvisel. A redukciót például redukálószer, igy nátrium-, litium- vagy cink- /tetrahidrido-borát/ alkalmazásával, oldószeres közegben, előnyösen dietil-éter, dimetoxi-etán, dioxán, benzol oldószerben, vagy ezek elegyében hajthatjuk végre. A II általános képletü vegyületeket olyan Illa és Illb képletü vegyületek keverékévé, ahol az előbbiben az R,, az utóbbiban az R. 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoport helyett áll, oly módon alakithatjuk át, hogy egy II általános képletü vegyületet valamilyen Grignard-vegyülettel, például valamilyen alkil- vagy alkenil-magnéziumhalogeniddel reagáltatunk. A 15S-ol és 15R-ol származékok tetszés szerint végrehajtható szétválasztását például kromatográfiás módszerekkel, előnyösen oszlopos kromatográfiával végezhetjük el, például savval mosott szilikagél oszlopon. Az észtercsoport lehasitását oldószeres ^ közegben, például vizben, aoetonban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy rövidszénláncu alifás alkoholokban, az enyhe savas hidrolízis körülményei között hajthatjuk végre, például mono- vagy polikarbonsavakkal, igy például hangyasavval, ecetsavval, oxálsavval, citromsavval vagy borkősavval. Előnyösen o,l n - o,25 n pollkarbonsavat, például oxálsavat vagy citromsavat használunk olyan alkalmas, alacsonyan forró oldószer jelenlétében, amely vizzel elegyedik, és a reakció végén a rendszerből vákuumban könynyen eltávolítható. A kivánt esetben végezhető elszappanositás kivánt esetben szelektív lehet. Ha lúggal, például nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal alifás alkoholban, előnyösen kismolekulasulyu alkoholban, olyan vegyületeket kezelünk, amelyekben az R l-lo szénatomos alkil-csoportipt, az Y pedig valamely fenti acil-csoportot képvisel, olyan vegyületeket kapunk, amelyekben az R hidrogénatom, az Y pedig hidroxilcsoport. Ha viszont, az elszappanosítási alkálifémkarbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal vízmentes metil-alkoholban végezzük, olyan vegyületekhez jutunk, amelyekben az R l-lo szénatomos alkil-csoportot, az Y pedig hidroxil-csoportot jelent. A VI általános képletü vegyületekben a 11-hidroxil-esoport egyaránt lehet szabad, vagy a szokásos módon, például acilcsoporttal vagy éterképzéssel védett. A védőcsoportokat a szerves kémiában szokásos és a szakember számára ismeretes módszerek alkalmazásával távolithatjuk el. A Wittig-reakciót célszerűen oly módon hajtjuk végre, hogy 1 mól aldehidre legalább 1 mól, előnyösen pedig 2-lo mól Wittig-vegyU-letet használunk.