170121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- dezoxi- proszta- 5,9,13-triénsav-származékok előállítására

5 170121 6 A reakciót általában szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban/DMSO/, tetrahidrofuránban /THF/, dimetil-formamidban /DMF/, hexametil-foszforsav-triamidban /HMTP/, etil-éterben, benzolban, vagy ezek elegyeiben bázis, előnyösen metil-szulfinil-karbanion, kálium-terc-butoxid jelenlétében, 0 C és a reakeiókeverék visszafolyása közötti hőmér«sékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten folytatjuk le. A hőmérséklettől, a reakciókeverék koncentrációjától és az alkalmazott Wittig-vegyülettől függően, a reakció néhány perc alatt lejátszódhat, de néhány napig is eltarthat. A Wittig-reagensek előállítását részletesen tárgyalja Tripett /Quart.Rev. 1963,XVII, No.4, 4o6/. A tetszés szerinti acilezést olyan vegyületekké, amelyekben R2

a már meghatározott acil-oxi-csoportot képvisel, oly módon hajthatjuk végre, hogy az acilezendí vegyületet a megfelelő karbonsav valamely reakcióképes származékával, például halogenidjével vagy kevert anhidrldjével valamilyen tercier bázis jelenlétében reagáltatjuk. Magukat a II általános képletü vegyületeket többlépéses eljárással állithatjuk elő, kiindulási vegyületként VIII általános képletü, optikailag aktiv vagy racém vegyületeket használva, amely utóbbi általános képletben a W aralkilcsoportot, előnyösen benzilcsoportot jelent. A VIII általános képletü vegyületeket a Corey és munkatársai által leirt módszerrel állithatjuk elő /J.Am.Chem.Soc., 1971, 93, 1941./. A II általános képletü vegyületek előállítására alkalmas többlépcsős eljárás a következő lépéseket foglalja magában: 1./ Valamely VIII általános képletü vegyületet észterezéssel IX általános képletü vegyületté alakítunk át, amely utóbbiban a W jelentése a fenti, mig az R' 1-12 szénatomos alkil-csoportot képvisel. Az észterezést a szerves kémiában szokásos módszerek valamelyikével, önmagában ismert módon, például valamely diazo-alkánnal vagy alkalmas alkohollal hajtjuk végre. 2./ A fenti utón kapott IX általános képletü vegyületet X általános képletü vegyületté éterezzük, amely utóbbi általános képletben a W és az R' jelentése a fenti, mig az Y' a gyűrűhöz éter-kötésü oxigénatom közvetítésével kapcsolódó ismert védőcsoport. Az éterezést előnyösen valamely I általános képletü vinil-éterrel /amelyben az X jelentése -0- vagy -CHp- csoport/ hajtjuk végre^ katalitikus mennyiségű olyan vegyület jelenlétében, mint amilyen például a foszfor-triklorid-oxid, p-toluol-szulfonsav vagy benzolszulfonsav, vagy valamilyen szilil-éterrel, például oly módon, hogy valamely triszubsztituált klór-szilánt reagáltatunk a keletkező hidrogén-halogenid felvételére képes akceptor bázis, például valamilyen trialkil-amin jelenlétében, vagy valamely enol-éterrel, például oly módon, hogy az éterezendő vegyületet savas katalizátor jelenlétében, közömbös oldószerben, a visszafolyatás hőmérsékletén valamilyen ciklopentanon vagy ciklohexanon diacetállal reagáltatjuk, majd a keletkezett alkoholt kidesztillálva és melegítési időtől függően, kevert acetálokat vagy enol-étereket kapunk. 3./ A X általános képletü vegyületet XI általános képletü vegyületté redukáljuk, amelyben az Y* és W jelentése a fenti. A redukciót például redükálószerrel, igy diizobutil-aluminium-hidriddel, közömbös oldószerben, például toluolban, n-heptánban, n-hexánban, benzolban vagy ezek elegyében, -3o C alatti hőmérsékleten hajtjuk végre. 4./ A kapott XI általános képletü vegyületet -CHp-CHp-Rj-COOR csoportot tartalmazó Wittig vegyülettel reagáltatva, ahol az R-, jelentése a fenti, mig az R hidrogénatomot vagy 1-12 szénatomos alkil-csoportot helyettesit, XII általános képletü vegyületet állitunk elő, ahol az R R, , Y' és »' a fent már meghatározott helyettesítőket jelentik. A wittlg-reakciót a fent már ismertetett módon folytatjuk le. 5./ A XII általános képletü vegyületet ki,- vánt esetben XIV általános képletü vegyületö té alakitjuk, amelyben az R, R-^ és W jelentése a fenti, mig az T*''aeiloxi-csoport, előnyösen alifás 4-6 szénatomos acil-oxi-esoport. Az átalakitást az éter-kötés hasításával és ezt követő acilezéssel hajtjuk végre. 10 Az

éter-kötés hasítását a már ismertetett módon, az enyhe savas hidrolízis körülményei között folytatjuk le, például acetonos közegben, oxálsawal. Az acilezés végrehajtására az aeilezendő vegyületet tercier bázis jelenlétében a megfelelő sav valamely reakcióképes származéká-15 val, például halogenidjével vagy kevert an-' hidridjével reagáltatjuk. 6./ Valamely XIV általános képletü vegyületet, ahol az R, R, és W jelentése a fenti., az Y*" pedig aeiloxi-csoport, vagy á fenti már meghatározott ismert védőcsoport, XV álon talános képletü vegyületté alakítunk, amelyben az R, RT és Y" ' a fent már meghatározott helyettesitöket jelentik. Ha a XIV általános képletü vegyületben az R hidrogénatom helyett áll, az átalakitást előnyösen nátriummal, alkalmas alkoholban, például etilalkoholban, n-propil-alkoholban, 25 stb., a visszafolyatás hőmérsékletén hajtjuk végre. Ha a XIV általános képletü vegyületben az R 1-12 szénatomos alkil-csoportot képvisel, az átalakitást előnyösen lítiummal, nátriummal, vagy kalciummal, cseppfolyós ammóniában, „„ alkalmas társoldószer jelenlétében folytatjuk Jv

le, amely társoldószer például dimetoxi-etán, tetrahidrofurán, dletil-éter, vagy más hasonló oldószer lehet. 7./ A fenti utón kapott XV általános képletü vegyületet a XVI általános képletü vegyületté oxidáljuk, amely utóbbi általános kép-35 létben az R, R-, és Y'" jelentése a fenti. Az oxidációt például szerves oldószerben, például metllén-dikloridban, piridin jelenlétében, krómtrioxiddal hajtjuk végre. 8./ A XVI általános képletü vegyületet valamely XVII általános képletü vegyület alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójával reagáltat-40 juk, amelyben az R5, Rg és n jelentése a fenti, mig az R csoportot mindegyike rövidezénláncu alkilcioport, és a két R= csoport azonos, vagy egymástól különböző lehet, amikoris XVIII általános képletü vegyület keletkezik, ahol az R, R1# T"',

Re, Rg és n a fent már meghatározott helyettesítőket jelentik. 4 b A reakciót előnyösen oldószerben, előnyösen vizmentes dlmetoxi-metánban, tetrahidrofuránban, benzolban, vagy ezek elegyeiben folytatjuk le, és a XVII általános képletü vegyület alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójának ezen oldószerben készített szuszpenzióját 50 használjuk. A XVII általános képletü vegyületet Corey és Kwiatkowski módszere szerint /1966, J.Am. Chem.Soc. 88, 5654./I0/6 oly módon állithatjuk elő, hogy valamely J általános képletü foszfonátot, amelyben az R jelentése a fenti, valamely K általános ktpletü észterrel bb reagáltatunk, amely utóbbi általános képletben az R , Rc,.Rg és n, a fent meghatározott helyettesitőKet jelentik. 9./ A XVIII általános képletü vegyületekből az éter-kötés hasításával vagy az éter-kötés elszappanositásával, a szabad 11-hidroxi-60 —csoportot tartalmazó vegyületet állitjuk elő. Az éter-kötés hasítását és az elszappanosítási, amelyek mindegyike kivánt esetben szelektiv lehet, a fent már ismertetett módon hajthatjuk végre. A IX-XVIII általános képletü vegyületek 65 mindegyike egyaránt lehet optikailag aktiv vagy racém vegyület. A VI általános képletü vegyületeket kiin-3