170116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-6-metil-piridin előállítására

3 170116 4 A gyengén bázikus vagy nem bázikus szenynyeződésektől célszerűen ugy szabadulhatunk meg, ha a nyers 2-metil-piridinből ásványi savval s6t képzünk ugy, hogy célszerűen kénsav hozzáadásával a vizes oldat kémhatását pH=l-re állitjuk be, majd vizgőzdesztillációt végzünk. A vizgőzdesztillátum mennyisége a bevitt nyers 2-metil-piridinre számitva mintegy 3o i> és ebben 3-6 1> szerves fázis különül el. A vizgőzdesztilláció után a savas oldatban jelenlevő nyers 2-metil-piridin-szennyezé8ek száma a kiindulásihoz képest mintegy felére csökkent. A vizgőzdesztilláció után a visszamaradt oldatot meglugositjuk. Ekkor két fázist kapunk: vizes fázist és 2-metil-piridines fázist. A vizes fázist vizgőzdesztilláció után kiontjuk és a vlzgőzdesztillátumot a következő sarzs higitó-vlzeként felhasználjuk. A lugosltásnál kapott 2-metil-piridines fázist szilárd nátronlúg és metilciklohexán jelenlétében felforralva a habzás megszűnéséig fizzuk keverés közben. Ekkor a felületaktív szennyezést bontjuk meg. Visszahűtés után az elkülönülő lúgos oldatot leválasztjuk; ezt á következő sarzs lugositásához használjuk fel. A metilciklohexán jelenléte a fázisok elkülönülését előnyösen befolyásolja. A leválasztott 2-metil-piridin már alkal-, mas arra, hogy rektifikálással tisztitsuk. A lo-3o elméleti tányérszámu kolonnán történő rektifikálással egyidejűleg a 2-metil-piridin azeotropos dehídratálása is megvalósítható. Azt találtuk, hogy ha metilciklohexánt tartalmaz a viztartalmu, fenti mádon előtisztított 2-metil-piridin, akkor első párlatként 82 C fejhőmérsékletnél előnyösen l:lo refluxarány mellett egy kvaterner elegy távozik, mely vizet, metilciklohexánt, 2-metil-piridint és a természetes 2-metil-piridint szenynyezésként kisérő hexilamint tartalmaz. Gázkromatográfiás analízis szerint ez a szennyeződés a szénlepárlásből nyert 2-metil-piridin mindig követi, módszerünkkel azonban a főtermék mellől eltávolítható. A rektifikálást tovább folytatva metilciklohexán és 2-metil-piridin tartalmú biner elegy távozik. Ebből az elegyből vízzel, híg kénsavval, majd ismét vizzel kirázva a metilciklohexánt' regeneráljuk, a kirázáshoz használt vizeket pedig a következő sarzs hígításához visszük vissza. Az előpárlat kihajtása után a dekantátort teljesen kinyitva, az 1:1-3 refluxarány mellett 128 C° körül a tiszta 2-metil-piridint különítjük el. A főpárlat gázkromatogramja csak nyomokban mutat szennyezést. Az általunk alkalmazott tisztítási eljárással igen nagy tisztaságú, gyakorlatilag nem fényérzékeny, bomlás nélkül tárolható 2-metil-piridint kapunk, mely alkalmas arra, hogy belőlenátriumamiddal gyógyászati célokra alkalmas tisztaságú 2-amino-6-metil-piridint állithassunk elő. A 2-metil-piridin nátriumamiddal való reakcióját ismert módszerekkel végezhetjük. A találmány szerinti uj eljárás előnye, hogy az ismert eljárásoknál felmerülő nehézségeket a következő elvi megoldások felhasználásával kiküszöböli; 1./ A rendszerből frakcionált sóképzést követő vizgőzdesztillációval a kevésbé bázikus, illetve nem bázikus szennyezéseket eltávolítva uj illékonysági viszonyokat alakítunk ki, melyek lehetővé teszik a 2-metil-piridin tiszta állapotban való kinyerését vizes azeotrop alkalmazása nélkül, lo-3o elméleti tányérszámu kolonnán. 2./ A rektifikálást megelőzően a vizes 2-metil-piridin oldatot metilciklohexános azeotrop segítségével vízmentesítjük, ami a dehidratálást ugy teszi lehetővé, hogy a reagens mosás . után ismét felhasználható, szemben a nátriumhidroxidos adszorpciós szárítással. A vizmentesités sarkalatos pontja, hogy a metilciklohexán igen gyorsan, és gyakorlatilag tökéletesen elválik a vele azeotropban kidesztilláló víztől, és szárítás nélkül visszavezethető a kolonnára. Az emiitett azeotrop forrpont ja 82 C°, mig a főpárlatban nyerhető 2--metil-piridiné 128 C°, tehát a folyamat előrehaladása, illetve a dehldratálás vége igen jól érzékelhető. A metilciklohexános azeotrop további előnye, hogy segítségével a kis mennyiségben jelenlevő ciklohexilamin is eltávozik a rendszerből, és a fejpárlat vizes részében gyűlik össze. 3./ A találmány szerinti eljárás messzemenően figyelembe veszi a környezetvédelem szempontjait azzal, hogy a bevitt segédanyagokat több - egymást követő sarzsban felhasználja, valamint azzal, hogy a mérgező hatású 2-metil-piridin tartalmú anyalugokat csak lúgos közegben végrehajtott vizgőzdesztillációs 2-metil-piridin mentesítés után önti el. Részben ennek is köszönhető, hogy a módszerrel elérhető kitermelés a bevitt nyers 2-metil-piridln súlyára számitva kb. 75 %, ami eléri a valóságos hatóanyag tartalomra számított 9o-95 ?í-os kitermelést. A találmány szerinti eljárást példákkal szemléltetjük, melyekben a 2-metil-piridin tartalmú vizes oldatok Ismételt felhasználását is leírjuk. A hatóanyagtartalomra számított kitermelés a kísérlet többszörös ismétlésekor az egyensúly beállta után érhető el. A tisztítási eljárás alkalmazásával olyan tisztaságú 2-amino-6-metil-piridin nyerhető, mely gyógyszertermék kiindulási anyagául használható fel. Példák 1./ looo ml nyers 2-metil-piridint looo ml vizzel hígítunk. Az igy nyert vizes oldat pH-ját tömény kénsav hozzáadásával Ab.25o ml/ pH=l-re állítjuk be. Ezt követően vizgőzdesztillációt végzünk, melynek során 3oo ml desztillátumot szedünk. A desztillatúmból sárga színnel 47-53 ml térfogatú szerves fázis különül el, melyet értéktelenként megsemmisítünk. A vizes rész a következő sarzsban a nyers 2--metil-piridin hígításához felhasználható. A 2-metil-piridln visszamaradt kb. 18oo ml-nyi savas oldatát hűtés mellett pH 9-lo értékig 4o #-os nátriumhidroxid oldat adagolásával meglugositjuk. A lugositás után kb. 12oo ml szerves fázis különül el, melyet elválasztunk a kb. 2,5 liternyi vizes-lugos résztől. A vizes fázist vizgőzdesztilláeiónak vetjük alá, és 25o ml párlatot szedünk. A desztillátumot félretehetjük a következő sarzs hígításához, mig az anyalügot hígítás után kiontjuk. Az elválasztott l2oo ml-nyi 2-metil-piridin tartalmú szerves fázishoz 5o ml metilciklohexánt és 4o g szilárd nátriumhidroxidot adunk és a habzás megszűntéig keverés közben forraljuk. Eközben fázis különül el, melyet lehűtés után elválasztunk. Térfogata 19o-2oo ml, és a következő sarzs lugositásához használhatjuk fel. A kb 1 liter térfogatú felső, 2-metil-piridines részt 1,5 l-es gömblombikba töltjük és ezt 25 elméleti tányérszámu kolonnára szereljük, mely deflegmátorral és dekantátorral van ellátva.Az elegyet forralva l:lo refluxarány alkalmazásával a kolonnáról vizet, metilciklohexánt, ciklohexilamint és 2-metil-piridint tartalmazó gőzelegy távozik 82 C fejhőmérsékleten, melyet a deflegmátorban teljesen kondenzáltatunk és a dekantátorba vezetünk. Itt a lehüít gőz két folyadék fázisra válik szét. A felső metilciklohexános fázist a kolonnára visszavezetjük. Az alsó fázist, mely túlnyomórészt vizet tartalmaz kb 1 ?t-nyi értékes anyaggal együtt, az előbb említett l:lo-es refluxarány alkalmazásával 6-8 órán át szedjük. Ezalatt kb. 15o ml vizes rész gyűlik össze. Ezután a hőmérséklet 9o °C fölé emelkedik és vizes rész már nem különül el. A rektifikálást folytatva 1:8 refluxarány mellett 98°C fejhőmérsékleten kidesztilláljuk a metilciklohexán 2-metil-piridin 6:1 összetétel arányú biner elegyét, majd elkülö-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60