170111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4-hidroxi- benzimidazol bázisosan helyettesített származékainak előállítására
3 170111 4 lard vivőanyagok például a keményíti, laktóz, mannlt, metilcellulóz, talkum, nagydiszperzitá8u kovasav, nagymolekuláju zsírsavak /igy sztearinsav/, zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekuláju polimerek /igy polietiléngllkolok/, orális beadásra alkalmas készítmények, például kivánt esetben Ízesíti és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A követkéz« vizsgálatokat végeztük a vegyületek a/ toxicitására és b/ kardiálie -receptor aktivitására nézve, utóbbit oly mádon, hogy az intravénás izoprenalln adagolása utján előidézett szlv-verés frekvencia növekedés gátlását határoztuk meg. Az alábbiakban felsorolt találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk: I. vegyület: 4-/3-lzopropilamino-2-hidroxi-propoxi/-benz imidazol II.vegyület: 4-/3-tere-butilamino-2-hidroxi-propoxi/-benzimidazol III.vegyület: 2-metll-4-/3-izopropilamino-2--hidroxi-propoxi/-benzimidazol IV.vegyület: 2-metil-4-/3-terc-butilamlno-2--hidroxi-propoxi/-benzimidazol összehasonlító vegyületként az A vegyületet: 4-/2-hidroxl-3-lzopropllamino-propoxi/-aeetanilid/Praktolol/ 10 15 20 és a B vegyületet: l-izopropilamino-3-/l-naftoxi/-2-propanol-t /Propranolol/ használtuk. A vegyületeket a következő módon vizsgáltuk: a/ Az akut toxicitást egereknél intravénás adagolás után, az LI>50 érték mérésével határoztuk meg. A vegyületeket oldott formában öt him és öt nőstény egérnek, növekvő dózisokban, a faroktő-Utőérbe adagoltuk. A kapott eredmények /az állatok 16-os pusztulása/ alapján számítottuk a táblázatban feltüntetett LDK0 értéket. b/ A vizsgált vegyületek -receptor blokkoló aktivitását ébren levó, 2-3,5 kg sulyu, fa ketrecben tartott nyulakon mértük. A nyulak hátsó részébe elektródokat helyeztünk és a sziv frekvenciát integrátor /15 másodpere/ alkalmazásával, digitális értékként mértük. A vizsgált vegyületeket kis csövön keresztül a nyulak fül mögötti ütőerébe juttattuk, 15 perces időtartam alatt. Az infúzió után 3o perccel izoprenalint /3,4-dihidroxi- - /izopropilamino/-metil -benzilalkoholt/ adtunk be az állatoknak, 1 /kg mennyiségben. Az izoprenalln által kiváltott tachikardia gátlására kapott eredményeket a következő táblázatban tüntetjük fel. I. T á b 1 á a t Izoprenallnnal kiváltott tachikardia gátlása ébren i levő nyulakna. L Vizsgált vegyület Akut toxicitás IiDcn egerek mg/kg !•'• Adag mgAg Szívverés DE-, x i-.v. frekvencia mg/kg i»1 x i8 -x LD5o Vizsgált vegyület Akut toxicitás IiDcn egerek mg/kg !•'• Adag mgAg Szívverés DE-, x i-.v. frekvencia mg/kg i»1 x i8 -x '• DE 25o Kontroll -izoprenalin nélkül 2o5 + 9 _ _ Kontroll -izo prenalinnal 338 + lo -összehasonlítás A vegyület /Practolol/ 69 o,5 1,0 2,0 5,0 lo,o 2o,o 3o7 264 25o 246 217 225 + 7 7 9 7 4 7 7 7 4 7 6 2,5 28 B vegyület /Propranolol/ 17 o,ol 0,1 0,25 o,5 1,0 4,o 342 3o9 259 248 21o 191 + 5 7 9 7 7 7 6 7 8 7 6 o,4oo 42 I.vegyület 38 o,ol o,o5 0,1 o,5 1,0 5,o 3oo + 11 292 7 17 239 7 6 228 7 5 218 7 11 219 7 13 o,o9 422 II.vegyület 28 o,ol 0,1 1,0 5,0 286 + 12 236 7 6 244 7 9 273 7 11 o,o5 56o Ill.vegyület 29 o,ol o,o5 0,1 1,0 5,0 3o3 + 17 318 7 11 255 7 9 234 7 11 219 7 14 0,17 17o IV.vegyület 34 o.ol o,o5 0,1 0,5 1,0 5,0 289 + 18 255 7 7 248 7 7 224 7 8 211 7 5 232 7 5 0,08 425 Interpolált adag, mely a frekvencia növekedését 25o sziwerés/perc-re limitálja 2.
