170111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4-hidroxi- benzimidazol bázisosan helyettesített származékainak előállítására
5 170111 6 A táblázat adatai azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek már sokkal kisebb adagban hatásosak, mint az ismert vegyületek ás gyógyászati alkalmazhatóságuk is sokkal nagyobb, mint ez a táblázatban feltüntetett LDc és DE?50 értékek arányából megállapítható. Látható, hogy a találmány szerinti vegyületek igen nagy biztonsági ráhagyást biztosítanak, miután az egerekre nézve halálos adag és a tachikardiát gátló adag között igen nagy különbség van, sokkal nagyobb, mint az ismert vegyületek esetében. így az a dózis, amelynél a vizsgált vegyület az izoprenalinnal előidézett szívverés frekvencia növekedést 25o szivverés/perc-re korlátozza /interpolálással meghatározott érték, a táblázatban DE25o~ként jelölve/ az LDc0 dózishoz viszonyitva legalább 17o és általában 4oo feletti, mig ez az arány az ismert vegyületeknél csak 28 és 42. A halálos adag tehát olyan sokkal haladja meg a hatásos tachikardia gátláshoz szükséges mennyiséget, hogy a találmány szerinti vegyületek teljesen egyértelműen lényegesen biztonságosabbak az ismert vegyületeknél. A találmány szerinti vegyületek a technika jelenlegi állásához képest elóre nem várt jó hatással rendelkeznek. A találmány szerinti uj vegyületek alkalmazott dózisa függ az életkortól, súlytól és a kezelt beteg általános állapotától. Általában felnőtteknek előnyösen adagolható aktiv hatóanyag mennyiség - megfelelő gyógyszerészeti higitóanyaggal vagy csusztatóanyaggal alkalmazva - l-4o mg, négyszer naponta. Az orálisan alkalmazott dózis 2o-4o mg, az intravénás adag pedig általában 1-5 mg, naponta négyszer. A találmányt a következő példákon szemléletesen is bemutatjuk. 1. példa 2-metll-4-/3-terc-butllamino-2-hldroxi-propoxl/-benzlmldazol 7 g l--tere-butilamlno-2-hidroxi-3-/2-amino-3-nitrofenoxi/-propánt alkoholban oldunk és platina-/IV/-oxid jelenlétében a hidrogénfelvétel befejeződéséig légköri nyomáson hidrogénezünk. Ezután a reakcióoldatot a katalizátorról leszivatjuk, az oldatot higitott sósavval megsavanyitjuk és szárazra pároljuk. Az Így kapott nyers l-terc-butilamlno-2--hidroxi-3-/2,3-diaminofenoxi/-propán-hidrokloridot lo ml jégecettel 6 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk és utána a felesleges jégecetet csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot vizben oldjuk, azroldatot 1 n nátriummetilát-oldattal gyengén meglugositjuk és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az oldatot higitott sósavval megsavanyitjuk és bepároljuk. A maradékot kevés forró alkoholban oldjuk és az oldatot aktivszén hozzáadása után szűrjük. A szürlethez lehűlés után étert adunk és jeges fürdőben kikristályosodni hagyjuk. A nátriumklorid utolsó nyomainak az eltávolítása érdekében a kristályos anyagot alkohol/éter-elegyből adott esetben ismételten átkristályositjuk. Ilymódon 4,3 g 2-metil-4--/3-terc-butilamino-2-hldroxi-propoxi/-benzimidazolt kapunk di-hidroklorid alakjában, amelynek az olvadáspontja 2o4-2o6 C°. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-terc-butilamino-2-hidroxi-3-/2-amino-3-nitrofenoxi/-propánt a következő módon állítjuk elő: 15,1 g 2-amino-3-nitrofenol és 5o g epiklórhidrin elegyéhez, amelyet 75 C°-ra melegítünk, 25 ml 4n nátriumhidroxid-oldatot adunk és az elegyet még 2 óra hosszat 75 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet 6oo ml vizzel higitjuk, kloroformmal többször extraháljuk és a kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot hideg alkohollal eldörzsöljük és leszivatjuk. Ilymódon 17,5 g l-/2-amino-3--nitrofenoxi/-2,3-epoxipropánt kapunk, amelynek az olvadáspontja 8o-82 C°. lo,5 ilymódon előállított l-/2-amino-3--nitrofenoxi/-2,3-epoxi-propánt 35 g terc-butilaminnal és loo ml alkohollal 3o óra hosszat együtt keverünk szobahőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot2oo ml 2 n sósavban oldjuk /egy kis oldhatatlan részt leszivatással elkülönítünk/ és a sósavas oldatot kloroformmal többször kirázzuk. Ezután a vizes, savas oldathoz loo ml lo n nátriumhidroxid-oldatot adunk és az elegyet éterrel többször extrahál-5 juk. Az éteres kivonatot nátriumszulfát felett száritjuk .és körülbelül loo ml-re betöményitjük. A bázis /jéghütés mellett/ finom kristálydaraként ezután kiválik. Ilymódon lo,5 g l-terc-butilamino-2-hidroxi-3-/2-amino-3-nitrofenoxl/-propánt kapunk. n m Op. 75-77 C°. IU 2. példa 4_/3-terc-butilamino-2-hldroxi-propoxl/-benzimldazőT Az 1. példában leirt módon 1-terc-butilamino-2-hidroxi-3-/2,3-diamino-fenoxi/-propán-hidrokloridból lo ml /loo lí-os/ hangyasav 15 felhasználásával /lo ml jégecet helyett/ 3,9 g 4-/3-terc-butilamlno-2-hidroxi-propiloxi/-benzimidazolt állítunk elő dl-hidroklorld alakjában. Op. 2o3-2o5 C . " 3. példa 20 2-metll-4-/3-lzopropilamino-2-hldroxi-propoxl / /-benzimldazol lo,ö g l-izopropilaraino-2-hidroxi-3-/2-amino-3-nitro-fenoxi/-propánt alkoholban oldunk és platina-/IV/-oxld jelenlétében a hidrogénfelvétel befejeződéséig légköri nyomáson hidrogénezünk. Ezután az oldatot a katallzá-25 torról leszivatjuk, higitott sósavval megsavanyitjuk és szárazra pároljuk. Az igy kapott nyers l-izopropilamino-2-hidroxi-3-/2,3-diamino-fenoxi/-propán-hidrokloridot 15 ml jégecettel együtt 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és a reakcióelegyet ezt kö-3Q vetően az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. Ilymódon 5,3 g 2-metil-4-/3-izopropilamino-2-hidroxi-propiloxl/-benzimidazolt kapunk di-hidroklorid alakjában. Op. 2o8-21o C°. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-J.zopropilamlno-2-hidroxi-3-/2-amino-3-nitro-fen-35 oxi/-propánt, amelynek az olvadáspontja lo8--llo C°, az 1. példában leirt módon állítjuk elő l-/2-amino-3-nitrofenoxi/-2,3-epoxi-propánból 35 g izopropilamin felhasználásával /35 g terc-butilamin helyett/. 4. példa 4-/3-lzoprö"pllamlno-2-hldroxl-propoxi/-ben-40 zlmldazoí A3, példában leirt módon 1-izopropilamino-2-hldroxi-3-/2,3-diamino-fenoxi/-propán-hidroklorldból 15 ml /loo fí-os/ hangyasav felhasználásával /15 ml jégeeet helyett/ 5,6 g 4-/3-izopropilamino-2-hidroxi-propiloxi/•c -benzimidazolt állítunk elő di-hidroklorid a-4S lakjában. Op. 2o2-2o3 C°. 50 SZA3ADALMI IGÉNYPONTOK 1. eljárás az /!/ általános képletü 4--hidroxi-benzimidazol bázisosan helyettesített származékainak és farmakológiailag elfogadható tó sóinak az előállítására - e képletben Rj^ valamely egyenes vagy elágazó 1-6 szén -atomos előnyösen 1-4 széntatomos alkllgyököt és R~ hidrogénatomot vagy rövidszénláncz alkllgyököt jelent - azzal jellemezbe, gO hogy valamely/IV/ általános képletü vegyületet, ahol Rx a fent megadott jelentésű, egy /T/ általános képletü vegyülettel, ahol R2 a fentleket jelenti, reagáltatunk, és adott esetben az igy kapott /I/ általános képletü vegyületeket farmakológiailag elfogad-65 ható sóikká alakítjuk. 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése ß -recep-torblokkolő hatású gyógy-3
