170090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(adott esetben helyettesített)-amino-5-szubsztituált-2,4-diamino-pirimidin-3 oxidok előállítására
170090 8 és száraz káliumkarbonát felett száritjuk. Az oldatot vákuumban betöményitjük. Az oldathoz ezután 1,53 g /o,364 mól/ ciánamid 2o ml etanollal készitett elegyét adjuk. 16 órán át végzett keverés után 3,79 g /o,o546 mól/ hidroxilamin-hidrokloridot és 5,97 g /o,o728 mól/ káliumkarbonátot adunk az elegyhez, majd 48 órán át keverjük. Szilikagélen végzett kromatografálás után 2,15 g /23 %/ kristályos terméket kapunk, amelyet metanol és acetonitril elegyéből átkristályositunk. A termék olvadáspontja 186,5-188 C°. Elemzési adatok a C^Ho^NtrO képlet alapján: számított: C # = 56,89; Wt = 9,15; N * =27,65 talált: C * = 56,89; H 4 = 9,24; N * =27,65. 8. példa 6-/H-Metilamino/-2,4-diamino-pirimidin-3--oxid A cim szerinti vegyületet az 1. példában leirt módon állítjuk elő ugy, hogy 12,oo g /o,122 mól/ N-metil-2-ciánacetamid és 23,53 g /o,159 mól/ trimetiloxónium-fluorborát 6o ml metilén-kloridban készitett elegyét 16 órán át keverjük. 2o g káliumkarbonát 2o ml vizben készitett oldatát adjuk az elegyhez lassú ütemben. Az 1. példa szerinti módon 6,13 g /o,146 mól/ ciánamidot és 4o ml száraz etanolt adunk az enoléterhez. lo órán át végzett keverés után 12,72 g /o,183 mól/ hidroxilamin-hidrokloridot, 2o,o g /o,244 mól/ káliumkarbonátot és 4o ml etanolt adunk az elegyhez, és nitrogénatmoszférában négy napig keverjük. A keveréket vákuumban betöményitjük és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 14,7 g /78 %/ kristályos 6-/N-metilamino/-2,4-diamino-pirimidin-3-oxidot kapunk, /op.: 188 C° bomlás közben/. 9. példa b-Piperidino-2,4-aiamino-pirimidln-3-oxid 5o,o g /o,329 mól/ N-/2-eiánacetil/-piperldin és 37,5 g /o,329 mól/ metil-fluorszulfonsav 2oo ml metilén-kloridban készitett oldatát 25 C°-on nitrogénatmoszférában keverjük 72 órán át. A reakcióelegyet lassú ütemben, állandó keverés közben 5o g káliumkarbonát 15o ml vizben készitett oldatához öntjük. 3o perc élteltével a szerves fázist szűrjük, a maradékot metilén-kloriddal mossuk. Az egyesitett szerves fázist lo i> vizes káliumkarbonáttal gyors ütemben mossuk és káliumkarbonát felett szárítjuk. A metilén-kloridot vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékhoz 13,82 g /o,329 mól/ ciánamid 2oo ml száraz etanolban készitett oldatát adjuk. 6 óra elteltével 22,86 g /o,329 mól/ hidroxilamin-hidrokloridot és 45,4 g /o,329 mól/ káliumkarbonátot adunk az elegyhez. A keveréket nitrogénatmoszférában 63 6-rán át állandó keverés alatt tartjuk. A reakcióelegyet körülbelül loo ml végtérfogatig betöményitjük, 6o g szilikagélt adunk hozzá, majd tovább töményitjük. A fenti keverék szilikagélen végzett kromatografálása után 21,9 g /32 %/ kristályos, cim szerinti vegyületet kapunk. 17 g terméket metanol és acetonitril elegyéből átkrlstályositva 14,o g tisztitott terméket kapunk. A metil-fluorszulfonát és N-/2-ciano-acetil/-piperidin reagáltatásával kapott elegy,hez egy másik módszer szerint 1 ekvivalens metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk. Az enol-étert dekantálással elválasztjuk a kivált nátrium-fluorszulfcnáttól. A szerves fázist betöményitjük, és a maradékot alkoholos oldószerben ciánamiddal közvetlenül reagáltatjuk. A továbbiakban a 9.példában megadottal azonos módon járunk el. A fentivel azonos terméket kapunk, a korábban közölthöz hasonló hozammal. 10. példa i>-Metil-6-piperidino-2,4-diamino-pirimidin-3-oxid 13,16 g /o,o793 mól/ N-/2-eián-2-metilacetil/ /-piperidin és 11,74 g /o,o793 mól/ trimetiloxónium-fluorborát loo ml metilén-kloridban készitett elegyét nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük 4o órán át. Ekkor 17 g 25 5&-OS kálium-metoxid metanolban készitett oldatát adjuk az elegyhez és 3o percig keverjük. A szerves fázist szűrjük, betöményitjük, majd 3,33 g ciánamid és lo,94 g káliumkarbonát 5o ml vizmentes etanolban készitett oldatát adjuk a kapott olajhoz. 72 órán át végzett keverés után 5,51 g /o,o7°3 mól/ hidroxilamin-hidrokloridot adunk az elegyhez. A reakciókeveréket 72 órán át keg verjük, szilikagélen kromatografáljuk, amikoris 2,27 g sárga olajat kapunk, amely erősen pozitiv vasklorid-reakciót ad. Az NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek. 11. példa 6-Pirrolidino-2,4-d iamino-pirimid in-3-oxid 10 5,oo g /o,o362 mól/ N~/2-ciano-2-acetil/-plrrolidin és 5,35 g /o,o362 mól/ trimetiloxónium-fluorborát 12o ml metilén-kloridban készitett elegyét nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át, majd 5,4 káliumkarbonát 5,4 ml vizben készitett oldatát adjuk az elegyhez és 3o percig ke-15 50 verjük. A szerves fázist szűrjük és az egyesitett szerves fázist lo "^-os vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk. Ezután a szerves fázist káliumkarbonát felett száritjuk és vákuumban betöményit jük. 1,.25 g ciánamid loo ml vizmentes etanolban készitett olda-20 tát adjuk a kapott olajhoz. 19 órán át tartó keverés után 2,o7 g /o,o298 mól/ hidroxilamin-hidrokloridot és 4,12 g /o,o298 mól/ káliumkarbonátot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 3o órán át keverjük, majd kromatográfiaijuk. Ekkor 3,28 g kristályos terméket kapunk, amelyet metanol és acetonitril 25 eiegyéből átkristályositunk. l,9o g /33 #/ tiszta terméket kapunk. Elemzési adatok a C8H13NE: képlet alapján: számított: C # = 49,22; H # = 6,71; fi # =35,88; talált: C # = 49,65; H # = 6,68; N $ =36,37. 12. példa 2Q 3-Cianimino-3-piperidino-propionitril 5,oo g /o,o329 mól/ N-/2-cianoacetil/-piperidin és 5,oo g /o,o33B mól/ trimetiloxónium-fluorborát 5o ml raetilénkloridban készitett keverékét nitrogénatmoszférában 25 C°-on keverjük 23 órán át. Az elegyhez ezután 5,o g káliumkarbonát 5,0 ml vizben készitett olda-35 tát adjuk, 3o percig keverjük, majd a szerves fázisból kiszűrjük a kivált sókat, lo $-os vizes kálium-karbonát-oldattal történő mosás után a szerves fázist káliumkarbonát felett száritjuk és vákuumban betöményitjük. A kapott sárga olajhoz 1,38 g /o,o329 mól/ ciánamid-oldatot adunk, majd 5 óra elteltével az 4U oldatot ismét vákuumban betöményitjük. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk. Ekkor 2,12 g tiszta 3-ciánimino-3-piperidino-propionitrilt kapunk, amelynek olvadáspontja 73-74,5 C°. Elemzési adatok a C9H10N4 képlet alapján: 45 számított: C # = 61,34; H * = 6,87; N * =31,79; talált: C * = 61,66; H % = 7,o4; N i> =31,27. NMR-spektrum /CDCI3/7' : 6,o7 /2H, éles szingulett, -CH2 -/, 6,o9-6,52 /4H, m, K/CH2 /?/, 8,25 /széles szingulett 3H, /-CH2 -/ 5 / ppm. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a /IV/ általános képletü 6-/a-55 dott esetben helyettesitett/-amino-5-/R-5/-2,4-diamino-pirimidin-3-oxidok előállítására - ahol R-L és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, l-lo szénatomos alkilcsoport vagy 5-8 szénatomos cikloalkil-csoport, vagy «U R^ és R2 a közbezárt nitrogenatommal együtt piperidino- vagy pirrolidino-csoportot képezhet, és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport -, azzal jellemezve, hogy gg al/ valamely /I/ általános képletü 2-cianoacetamid-származékot - ahol RT, R2 és R* jelentése a fenti - közömbös oldószer jelenlé-4
