170071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai kiindulási anyagainak sztereoszelektív előállítására

3 170071 4 3-hidroxi-származékok, amelyek vízben jobban oldódnak, mint a védett hidroxi-származékok. Ezenkívül a védett hidroxivegyületek állandóbbak a 3-hidroxi-vegyületeknél, és így szobahőmérsékleten tárolhatók és kezelhetők. A kívánt sztereoizomereknek a nem kívánt termékektől való kromatográfiás elválasztását is nagyon megkönnyíti a találmány szerinti eljárás alkalmazása. Az egyszerű elválasztási művelet jelentős megtakarítást jelent, és így fokozza az eljárás gazdaságosságát. Az eljárás különösen előnyös, minthogy a túlnyomórészben előállítható sztereoizomerek konfigurációja analóg a természetes PGEX

konfigurációjával. Például a 7-[2|3-formil-3a-(védett)-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l -enil]-heptánsav króm(II)-szulfáttal [vagy króm(II)-perkloráttal vagy króm(II)-acetáttal] végzett redukciójakor főtermékként a megfelelő 7 - [ 2/3 -f o r mii- 3a-(védett)-hidroxi-5-oxo-ciklopentil]-la-heptánsavhoz jutunk. A találmány szerinti eljárás első lépésében egy IV általános képletű 2|3-forrnJl-3a-hidroxi-származékot 2,3-dihidropiránnal, egy 4-alkoxi-2,3-dihidropiránnal vagy egy tri-(l—4 szénatomos)-alkilszilil-halogeniddel reagáltatunk a II általános képletű közbülső vegyületek előállítására. Ezt a reakciót alkalmasan oldószerben, például metilénkloridban, tetrahidrofuránban, piridinben stb. végezzük. A reakciókeverékhez előnyösen katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk a piraniléter képződésének elősegítésére. Ha tetrahidrofuránt használunk oldószerként és trialkilszililésztert állítunk elő, akkor az oldószerhez célszerű megfelelő hexaalkildiszilazánt adni a kitermelés növelése érdekében. Ezután a kapott II általános képletű vegyületet egy krómsóval,, előnyösen krómszulfáttal, krómacetáttal vagy krómperkloráttal redukálva állítjuk elő a III általános képletű terméket. Redukálószerként célszerű krómszulfátot használni. A redukció oldószereként vizes dimetilszulfoxidot, vizes dimetilformamidot és vizes dioxánt használhatunk. A. reakciót például úgy végezzük, hogy 2-formil-5--oxo- 3-(tetrahidropirán-2-ü)-oxi-l -ciklopentén-1 -heptánsavat krómsóval, célszerűen krómszulfáttal reagáltatjuk, amikor főtermékként 2j3-formil-5-oxo-3a-(t etrahidropirán-2-il)-oxi-ciklopentán-1 a-heptánsavat kapunk, miközben rnelléktermékként 2/3-formil-5-- o x i - 3/?-(tetrahidropirán-2-ü)-oxi-ciklopentán-1 a-heptánsav keletkezik. Ezeket a vegyületeket kromatografálással szétválasztjuk vagy nyers termékként tovább reagáltathatjuk. Ezek a vegyületek a továbbiakban a 168 105 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon használhatók fel. A reakcióelegy hőmérséklete és a reakcióidő a találmány szerinti eljárásban nem kritikus. Az alkalmazható hőmérsékletek és idők a szakember számára az eljárást szemléltető példák alapján nyilvánvalók és a szokásos kémiai eljárások alapján választhatók meg. Bizonyos reakciókat visszafolyatási hőmérsékleten, továbbiakat szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőmérsékleten végezhetünk. A találmány a racém közbülső vegyületeken kívül felöleli ezek optikailag aktív enantiomerjeit is. A II és III általános képletű racém vegyületek az eljárás bármely lépésében ismert módszerekkel 5 optikailag aktív enantiomerjeikké szétválaszthatok. A II általános képletű kiindulási vegyületek sztirilglioxálból állíthatók elő, amely 4-fenil-3-butén-2-on szelénsavas oxidációjával vagy 3-oxoundekán-l,ll-diénsav-dialkilészterekből állítható elő. A 10 3-oxoundekán-l,ll-diénsav-dirnetilésztert káliumhidroxiddal elszappanosítjuk és a kapott dikarbonsavat sztirilglioxállal reagáltatjuk és így 11-hidroxi-9,12-dioxo-14-£eniltetradec-13-én-savat kapunk. Az utóbbi vegyületet káliumhidroxidban ciklizálva 15 3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-l-ciklopentén-l-heptánsavat kapunk. A 2-(aj3-dihidroxifenetil)-származékokat ezután könnyen előállíthatjuk a megfelelő 2-sztiril-vegyületek hidroxilezésével. Alkalmas reagens például az ozmiumtetroxid. A 3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-20 -l-ciklopentén4-heptánsav-metilésztert szobahőmérsékleten dioxánban ozmiumtetroxiddal reagáltatjuk 3-hidroxi-2-(a,/3-dihidroxifenetii)-5-oxo-l-ciklopentén-1-heptánsav-metilészter előállítására. A 2-formil-vegyületet ezután a megfelelő 2-(a,0-dihidroxi-25 fenetil)-vegyület glikol-szerkezetének felhasításával kaphatjuk. A 3-hidroxi-2-(a^-dihidroxifenetil)-5--oxo-1 -ciklopentén-1 -heptánsav-metilésztert etanolban vizes nátriumperjodáttal reagáltatva 2-formil-3--hidroxi-5-oxo-1 -ciklopentén-1 -heptánsav-metilésztert 30 kapunk. A 2-formil-vegyületek a megfelelő 2-sztiril-származékokból is előállíthatók hidroxilezéssel és felhasítással. A 3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-l-ciklopentén-1-heptánsav-metilésztert vizes dioxánban ozmiumtetroxiddal és nátriumperjodáttal reagáltatva 35 2-formil-3-hidroxi-5-oxo-l-ciklopentán-l-heptánsav-metilésztert kapunk. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Tüelsius-fokban adjuk meg, és a mennyiségek egyéb 40 meghatározás hiányában súlyrészben szerepelnek. A súlyrész és a térfogatrész úgy aránylik egymáshoz, mint a gramm és a milliliter. A magmágneses rezonanciaspektrumokat 100 MHz-n vettük fel és belső referenciaanyagként tetrametilszilánt használ-45 tunk. Az infravörös abszorpciós maximumokat mikronokban és az ultraibolya abszorpciós maximumokat millimikronokban adjuk meg. 50 A kiindulási anyagok előállítása A) példa 44,3 rész dl-7-(3-hidroxi-5-oxó-2-sztirü-ciklopent-55 l-enil)-heptánsav, 11,3 rész diazometán és 700 rész éter keverékét 5 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd ecetsavat adunk hozzá a reagens feleslegének elbontására. A kapott reakciókeveréket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes 60 nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, először kovasavgélen eluensként 1 :1 térfogatarányú etilacetát-benzol elegyet használunk, majd 8% vizet tartalmazó kovasavgélen 65 a

kromatografáljuk ugyancsak 1:1 térfogatarányú 2