170071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai kiindulási anyagainak sztereoszelektív előállítására

170071 6 etilacetát-benzol-eleggyel. így dl-7-(3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-ciklopent-l -enil)-heptánsav-metilésztert kapunk. A vegyület kloroformban felvett infravörös spektruma jellegzetes abszorpciós maximumokat mutat 2,75, 2,87, 5,76, 5,88 és 6,17/Lt-nál. 5 Kitermelés 92%. B) példa 13 rész dl-7-(3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-ciklopent-l- 10 -enil)-heptánsav, 17,8 rész nátriumperjodát, 55 rész víz, 160 rész dioxán és 2 rész 2%-os dioxános ozmiumtetroxid-oldat keverékét nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakciókeveréket éterrel extraháljuk, az éteres 15 réteget elválasztjuk, és több ízben 0,5 s%-os vizes nátriumklorid-oldattal extraháljuk. A kivonatot nátriumkloriddal telítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepá- 20 roljuk, és szárítjuk. így dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5--oxo-ciklopent-l-enil)-heptánsavhoz jutunk. A vegyületnek metanolban 228 m/i-nál ultraibolya abszorpciós maximuma van 10" 100 molekuláris extinkciós koefficienssel. Kitermelés: 82,5%. 25 C) példa Az A) példa szerint eljárva, de egyenértékű mennyiségű diazoetánt használva, dl-7-(3-hidroxi-5- 30 -oxo-2-sztiril-ciklopent-l-enil)-heptánsav-etilészt érhez jutunk. Kitermelés: 86%. Infravörös spektrum kloroformban: 2,75, 2,87, 5,77, 5,89, 6,18 ju. D) példa 35 A B) példa szerint eljárva, de egyenértékű mennyiségű dl-7-(3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-ciklopent-l-enil)-heptánsav-etilésztert használva dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-1 -enil)-heptánsav-etilész- 40 terhez jutunk. Kitermelés: 55%. E) példa 500 rész 40 s%-os vizes káliumhidroxid-oldat és 45 azonos térfogatú éter keverékéhez keverés közben részletekben 200 rész N-nitrózómetilkarbamidot adunk. A diazometánt tartalmazó éteres réteget dekantáljuk, és káliumhidroxidon szárítjuk. A vízmentes éteres réteget egy másik edénybe 50 visszük, és 81,3 rész n-oktanoilkloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket 1 órán át -5°-on keverjük, majd a hőmérsékletet közel állandó értéken tartva száraz hidrogénkloridgázt vezetünk be, amíg a kezdetben sárga oldat színtelenné válik 55 (30-45 perc). Ezután jeges vizet adunk hozzá, a keveréket összerázzuk, az éteres réteget elválasztjuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajszerű 2-oxo-n-nonilklorid marad vissza. Az olajat feleslegben trifenil- 60 foszfint tartalmazó (1,4 mól trifenilfoszfin 1 mól 2-oxo-n-nonilkloridra) 745 rész kloroformban oldjuk. A kloroformos keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva olajat 65 kapunk, azt keverés közben minimális mennyiségű forró acetonban oldjuk. Az oldathoz keverés közben annyi étert adunk, hogy zavarossá váljék. A keverést folytatva 210-211° olvadáspontú trifenil-2-oxo-n-nonil-foszfóniumkloridot kapunk fehér kristályok alakjában. Az így készült trifenil-2-oxo-n-nonil-foszfóniumkloridból 250 részt 3000 tf.rész kloroformban oldunk, és az oldatot 1000tf.rész 10%-os vizes káliumkarbonát-oldattal rázzuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olaj lassan kristályossá válik, így tiszta trifenil-n-oktanoil-metilén-foszforánhoz jutunk. F) példa Az E) példa szerint eljárva, de egyenértékű mennyiségű n-nonanoilkloridot használva, trifenil-n-nonanoil-metilénfoszforánt kapunk. A Wittig-reagens készítése során közbülső termékként kapott trifenil-2-oxo-n-decil-foszfóniumklorid 198-201 -on olvad. 1. példa a) 2 rész dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopentl-enil)-heptánsav és 1 tf.rész 2,3-dihidro-pirán 6,7 rész metüenkloriddal készült oldatához hozzáadjuk 0,02 rész p-toluolszulfonsav 0,18 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ekkor gyors exoterm reakció zajlik le. Ezután a keveréket 400 rész metilénkloriddal hígítjuk, majd vizes nátriumszulfát-oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, mire halványsárga olajként d 1 - 7-[ 2-formil-5-oxp-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopent-l-enil]-heptánsavat kapunk. b) Az előző szakaszban leírt módon kapott dl-7-[2-formü-5-oxo-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopent-l-enil]-heptánsavat tartalmazó nyers reakciókeverékhez hozzáadunk az Organic Syntheses 49. kötete 98. oldalán leírt módon króm(III)-szulfátból készült 32tf.rész króm(II)-szulfát-oldatot. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 30 percig keverjük, majd 3 rész ammóniumszulfátot és 25 rész szacharózt adunk hozzá, 1 mólos vizes citromsav-oldattal megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot egymás után telített vizes ammóniumklorid-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4 :1 arányban dl-7-[2/3-formil-5-oxo-3a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsavat és a megfelelő 3/J-(tetrahidropirán-2-ü)-éterét kapjuk. A két termék kitermelése együtt 75-85%. Állandóit az 5. példában közöljük. 2. példa 2,0- rész dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l-enil)-heptánsav 8,9 tf.rész tetrahidrofuránnal készített oldatát 1,0 rész (terc-butil)-dimetilszililkloriddal és 1,0 rész l,3-di(terc-butil)-l,l,3,3-tetrame-3