170071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai kiindulási anyagainak sztereoszelektív előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. III. 09. (SE-1812) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. III. 17.(235,794) t Közzététel napja: 1976. X. 28. Megjelent: 1977. XII. 31. 170071 Nemzetközi osztályozás: C07C 177/00, C07D 309/12, C 07 F 7/18 Feltalálók: Miyano Masateru vegyész, Morton Grove, Colton Frank Benjamin vegyész, Evanston, Illinois, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: G.'D. Searle and Co., Chicago, Illinois, Amerikai Egyesült Államok Eljárás prosztaglandin-Ej és származékai kiindulási anyagainak sztereoszelektív előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű racém prosztaglandin-Ej (PGE]), észterei és cj-homológjai kiindulási anyagainak előállítására. Az I általános képletben R és R" azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomös alkilcsoportot jelentenek. Megjegyezzük, hogy bár a találmány szerinti eljárással előállított új kiindulási vegyületek célszerűen használhatók racém keverékek előállítására, ugyancsak alkalmasak az I általános képletű vegyületek Optikailag aktív, farmakológiailag hatásos izomerjeinek előállítására is. Az I általános képletű prosztaglandinok vérnyomáscsökkentő és sima izmokat stimuláló hatásuk következtében értékes gyógyszerek. A PGEi és co-homölógjai hatását a Science 157, 382. (1967) és Almqvist és Wicksell: „The Prostaglandins" Proc. II. Novel Symp. Uppsala 1967 ismertetik. Az I általános képletben az R és R" alkilcsoport jelentés esetén metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport vagy utóbbiak elágazó szénláncú izomerjei lehetnek. Az I általános képletű vegyületek előállítása azon a meglepő felismerésen alapul, hogy II és III általános képletű új közbülső vegyületekből - ezekben a képletekben R és R" a fenti jelentésűek, és R' tetrahidropirán-2-il-, 4-(l-4 szénatomos)-alkoxi-tetrahidropirán-4-il- vagy tri-(l—4 szénatomos)-alkilszilil-csoportot jelent - sztereospecifikusan I általános képletű vegyületek keletkeznek. A találmány a III általános képletű új vegyületek előállítására vonatkozik. Az új vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: 5 Egy IV általános képletű vegyületet -ebben a képletben R a fenti jelentésű - 2,3-dihidro-piránnal, egy 4-(l-4 szénatornos)-alkoxi-2,3-dihidro-piránnal vagy egy tri-(l-4 szénatomos)-alkil-szililhalo-10 geniddel reagáltatva annak 3-helyzetű hidroxilcsoportját megvédjük. Az így kapott védett II általános képletű vegyületet egy króm(II)-sóval, előnyösen króm(II)-szulfáttal, króm(H)-acetáttal vagy króm(II)-perkloráttal reagáltatva egy III álta!5 lános képletű vegyületet kapunk. A találmány szerinti eljárásban az alkoxicsoportok 1—4 szénatomosak lehetnek, azaz metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoportok lehetnek, az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak, és 20 például metil-, etil-, butil- vagy propilcsoportok vagy ez utóbbiak elágazó szénláncú izomerjei lehetnek, a halogénatom bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom lehet. Az új közbülső vegyületek lényegesen előnyö-25 sebbek a PGE! szintézisekben eddig használt 3-hidroxi-vegyületeknél. Például a védett hidroxivegyületekkel sztereoszelektív reakció végezhető a II általános képletű vegyületeknek III általános képletű vegyületekké való redukciója során. A 30 védett vegyületek könnyebben tisztíthatók, mint a 170071 \