170061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2-dimetil-6 [(1,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido] -penám-3-karbonsav-származékok előállítására
3 170061 4 A találmány szerint előállított új penicillánsav-származékokat kívánt esetben fizikai módszerekkel, például kromatografálással vagy kristályosítással tisztíthatjuk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, 5 amelyek képletében R hidrogénatomot jelent, ismert módon fémsókká vagy nitrogéntartalmú bázisokkal addíciós sókká alakíthatjuk. A sók előállítására az I általános képletű vegyületet alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázissal, ammóniával 10 vagy egy aminnal alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben, ketonban vagy vízben reagáltatjuk vagy egy szerves sav sójával kicserélési reakciónak vetjük alá. A keletkezett só kiválik és az oldat adott esetben történő bepárlása után 15 szűréssel vagy dekantálással elkülöníthetjük. Az új penicillánsav-származékoknak értékes baktériumellenes hatásuk van. Jelentős hatást mutatnak in vitro és in vivo vizsgálatokban Gram-negatív 20 és Gram-pozitív baktériumok ellen. A vegyületek in vitro hatásosnak bizonyultak 0,005-0,5 Mg/ml koncentrációban penicillin G-re érzékeny Staphylococcus törzsekkel szemben (Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus 25 aureus Smith), és 1-50/ug/ml koncentrációban Escherichia coli Monod törzzsel szemben. Hasonlóképpen hatásosak Streptococcus pyogenes és Streptococcus pneumoniae ellen 0,001-0,1 /ig/ml koncentrációban és Salmonella typhimurium ellen 30 0,1-5 jug/ml koncentrációban. In vivo vizsgálatokban fertőzött patkányokon penicillin G-re érzékeny Staphylococcus aureus Smith ellen 0,01 -5 mg/kg perorális vagy szubkután 35 napi adagban, Escherichia coli ellen 0,1-1 mgjkg szubkután napi adagban, illetve 0,5-30 mg/kg perorális napi adagban bizonyultak hatásosnak. Salmonella typhimuriummal megfertőzött patkányok esetén 0,5-30 mg/kg szubkután napi adag- 40 ban hatásosak. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy olyan II általános képletű csoportot képvisel, ahol R, hidrogénatomot és R2 1-4 szénatomos egyenes 45 vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent. Különösen előnyös a 6-(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido-penicillánsav és a 3,3-dimetil-6-[(l,3-ditiol-2-on-4--il)-acetamido]-7-oxo-2-pivaloiloximetoxikarbonil-4--tia-l-aza-biciklo[3,2,0]heptán. 50 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 55 1. példa 10,8 g 6-amino-penicillánsav 250 ml kloroform-60 mai készült és -5°-ra lehűtött szuszpenziójához hozzáadunk 14 ml trietilamint, majd 40 perc alatt 9,7 g (l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetilklorid 50 ml benzollal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket 30 percig -5°-on, majd 1 óra 45 percig 20°-on 65 keverjük. A reakciókeveréket 20 Torr nyomáson és 30°-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 250 ml vízben feloldjuk, hozzáadunk 125 ml etilacetátot és a 0°-ra lehűtött vizes fázis pH-értékét 15 ml 4n sósavval 2-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2 ízben 100 ml etilacetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 4 ízben 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Ezután szűrjük, a szüredéket 2g csontszénnel derítjük, szűrjük és 20 Torr nyomáson és 30°-on 200 ml-re bepároljuk. A besűrített oldathoz hozzáadunk 20 ml 2 n etilacetátos 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot. A kivált csapadékot 16 óra hosszat 0°-on tartjuk, majd szűrjük, 3 ízben 20 ml etilacetáttal és 3 ízben 20 ml éterrel mossuk. Ezután 0,3 Tórr nyomáson és 20°-on megszárítva 12,1 g 6-(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido-penicillánsav-nátriumsót kapunk. Rf-értéke: 0,55 (kovasavgélen, 95 : 5 arányú aceton-ecetsav eleggyel). [a]2 D ° = +254° (c= 1,014, vízben). Infravörös színképe (káliumbromid tabletta): 3450, 1700, 1500 (amid), 1775 (0-laktám-karbo-nil). 1615, 1410, (-COOe ), 1630 (0=C ). XS-Elemi összetétel (%): számított: C = 39,38 H = 3,30%, N = 7,07%, S = 24,26%, talált: C = 39,29%, H = 3,33%, N = 7,11%, S =23,81%. Az (l,3-ditiol-2-on-4-il)-ecetsavkloridot a következő módon állíthatjuk elő: 8g (l,3-ditiol-2*>n-4-il)-ecetsav 100 ml éterrel készült oldatához 20°-on keverés közben hozzáadunk 8,55 ml oxalilkloridot. Enyhe gázfejlődést figyelhetünk meg, az oxalilklorid hozzáadása után 5 és 25 perccel hozzáadunk 3 adag dimetilformamidot. A gázfejlődés körülbelül 45 perc után megszűnik. Ezután hozzáadunk 1 g aktívszenet és 5 percig keverjük. A reakciókeveréket szűrjük, és a szüredéket 20 Torr nyomáson és»20°-on bepároljuk, kétszer 50 ml benzolban feloldjuk, majd ismételten szárazra bepároljuk. 9,7g (l,3-ditiol-2-on-4-il)-ecetsavkloridot kapunk. Az (l,3-ditiol-2-on-4-il)-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 161 g 4-etoxitiokarboniltio-3-oxo-vajsav-etilészterhez jeges fürdőn való hűtés közben hozzáadunk 500 ml 80%-os kénsavat. A reakciókeverék hőmérséklete 45°-ra emelkedik, majd a reakciókeveréket 30 percig 80°-on melegítjük. A kapott barna oldatot lehűtjük, majd 2,5 liter desztillált vízbe öntjük. A keveréket 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, 4 ízben 500 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves kivonatokat 500 ml desztillált vízzel mossuk, és 3 ízben 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A bázisos frakciókat egyesítjük, 500 ml 2
