170061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2-dimetil-6 [(1,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido] -penám-3-karbonsav-származékok előállítására

170061 etilacetáttal mossuk és a vizes fázist 4n sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk. Ezután 3 ízben 500 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist 500 ml desztillált vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, és 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. 96 g okkerszínű szilárd terméket kapunk, amelyet 150 ml 50 :50 arányú etilacetát-ciklohexán elegyből átkristályosítunk. A kapott 68,7 g (l,3-ditiol-2-on-4-il)-ecetsav fehér kristályos termék, olvadáspontja 99°. A 4-etoxitiokarbonütio-3-oxo-vajsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 160g káliumetilxantát 2 liter etanollal készült szuszpenzióját jeges fürdőn lehűtjük, majd 1 óra alatt hozzáadjuk 209 g 7-brómacetecetsav-etilészter 500 ml etanollal készült oldatát. Ezután 16 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk (20°), majd a kapott szuszpenziót szűrjük, a csapadékot 2 ízben 100 ml etanollal mossuk, majd a szüredéket 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. 260 g barna olajat kapunk, amelyet 2000 g kovasavgélen kromatograf álunk. Először 6 liter 5 :95 arányú etilacetát-ciklohexán eleggyel, majd 10 liter 10 : 9 arányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluálunk. Az eluátumokat csökkentett nyomáson bepárolva 161,2 g 4-etoxitiokarboniltio-3-oxo-vajsav-etilésztert kapunk narancsszínű olaj alakjában. 35 2. példa 10,05 g 6-amino-3,3-dimetil-7-oxo-2-pivaloiloximetoxikarbonil-4-tia-l-aza-biciklo[3,2,0]heptán-p-toluolszulfonát 100 ml kloroform és 5,6 ml trietilamin keverékével készült és —5°-ra lehűtött oldatához keverés közben részletekben 20 perc alatt hozzáadjuk 3,88 g. (l,3-ditiol-2-on-4-ü)-acetilklorid 20 ml benzollal készült oldatát. Ezután 1,5 óra hosszat 20°-on keverjük, majd a reakciókeveréket sorban 100 ml vízzel, 2 ízben 100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal, 2 ízben 100 ml 0,1 n jeges sósavval és 2 ízben 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szűrjük, és 20 Torr nyomáson és 30°-on szárazra bepároljuk. A kapott habos terméket 50 ml metilénkloridban feloldjuk. Ezután az oldatot 120g kovasavgéllel töltött oszlopon (szemcseméret 0,05-0,20 mm, semleges pH, az oszlop átmérője 2,8 cm, magassága 44 cm) metilénkloriddal eluálva kromatografáljuk, és 100 ml-es frakciókát gyűjtünk. A 11-26. frakciókat összegyűjtjük, majd 20 Torr nyomáson és 30 C°-on bepárolva habszerű anyagot kapunk, amelyet 55 100 ml éterben feloldunk, miután a termék megszilárdul. Két óra hosszat állni hagyjuk, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 2 ízben 10 ml éterrel és 2 ízben 10 ml petroléterrel mossuk. Ezután 0,3 Torr nyomáson és 20°-on szárítva 3,53 g 60 3,3-dimetil-6-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-7-oxo-2-pivaloiloximetoxikarbonil-4-tia-l-aza-biciklo[3, 2,0Jheptánt kapunk. Rf-értéke: 0,34 (kovasavgélen 85 :15 arányú kloroform-etilacetát eleggyel). [a]l° = +161 ° (c = 1,016, kloroformban). . 65 40 45 50 Infravörös színképe (bromoform oldatban): 3410, 1690, 1510 (amid), 1780 (0-laktám-karbonil), 1760 (észter), 1100, 980 (-OCH2

0-), 1640 .S-5 (0=C 10 15 20 25 )• Elemi összetétel (%): számított: C =46,71%, H = 4,95%, N = 5,73%,S =19,69%, talált: C =46,44%, H = 4,75%, N = 5,77%, S =19,51%. A 6-amino-3,3-dimetil-7-oxo-2-pivaloiloximetoxikarbonil-4-tia-l-aza-biciklo[3,2,0]heptán-p-toluolszulfonátot W. Daehne és munkatársai [J. Med. Chem., 13, 607 (1970)] szerint állítjuk elő. A 6 [(1,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-penicillánsav nátriumsójának vizes oldatához N,N'-dibenziletiléndiamin-diacetát vizes oldatát adva a 6-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-penicillánsav N,N'-dibenziletiléndiamin-sóját kapjuk. Elemi összetétel: számított: C =50,99%, H = 4,89%, N = 8,50 S =19,45%, talált: C =51,34%, H = 5,22%, N = 8,22%, S =18,46%. 30 Infravörös színképe (káliumbromid-tabletta), cm-1

: 3355, 1660, 1520, amid, 1760, /J-laktám-karbonil, 1565, 1395: -COOe

, 1720, 1645: S-0=' 1450:benzilcsoport. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új 2,2-dimetil-6-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il).-acetamido]penám-3-karbonsav-származékok és fémsóik, előnyösen alkáli-fémsóik, valamint nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott sóik előnyösen dibenzil-etiléndiamin-sóik előállítására - ebben a képletben R hidrogénatomot vagy egy enzimatikus úton könnyen v eltávolítható II általános képletű csoportot jelent, ahol R, hidrogénatomot és R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy a) egy III képletű savat vagy reakcióképes származékát előnyösen halogenidjét egy IV általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben R a fenti jelentésű —, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R egy II általános képletű csoportot jelent, ahol R! és R2 a fenti jelentésűek, egy I általános képletű vegyületet, ahol R hidrogénatomot jelent, a molekula egyéb részeinek károsodása nélkül ismert módon észterezünk, és kívánt esetben a kapott terméket fémsóvá vagy nitrogéntartalmú bázissal addíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1975. október 27.) 3