170059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(1,3-ditiol-2-on-4-il) -acetilamino-3-szubsztituált-metil- cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
170059 17 18 29 g káliumtiocianátot, 2,45 g nátriumhidrogénkar -bonátot és 4,6g l-terc-butil-5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint, majd 6 óra hosszat 60°-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után 150 ml vízzel hígítjuk, 4 n sósavval 5,5 pH-ra megsavanyítva 200 ml etilacetáttal mossuk, majd 4 n sósavval 350 ml etilacetát jelenlétében 1,5 pH-ra savanyítjuk. A szerves fázis dekantálása után a vizes fázist összesen 150 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, Összesen 300 ml vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és a szénnek szűréssel való eltávolítása után a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 60 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot 600 ml izopropiléterbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva és 0,1 Torr nyomáson szárítva 4,5 g 2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2--on-4-il)-acetamido]-3-[(l-terc-butil-l,2,3,4-tetrazol-5--il)-tiometil]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. [a]l° = -64,2° ±1,2° (c = 1, dimetilformamid). 17. példa 14,2 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-«xo-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetarnido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]' okt-2-én-nátriumsó, 55 ml víz, 5,5 g 1-(2-hidroxi-etil)-5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolin, 3,16 g nátriumhidrogénkarbonát és 61 g káliumtiocianát keverékét 4 és fél óra hosszat 60°-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után 250 ml vízzel hígítjuk, 4 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk, és 2 liter etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük 2 liter izopropiléterhez. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és a kapott 12 g por-alakú szilárd terméket 100 ml acetonban oldjuk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 10 g kovasavgélt, és az acetont 20 Torr nyomáson ledesztilláljuk. Á maradékként kapott port 15 g kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel, és 500 ml etilacetáttal eluáljuk. Az eluátumot 20 Torr nyomáson bepárolva 4,1 g maradékot kapunk, ezt 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot hozzácsepegtetjük 750 ml izopropiléterhez. A kicsapódott terméket szűréssel elválasztva 3,4 g 2-karboxi-3-/l-[(2-hidroxi-etil)-l,2,3,4-tetrazol-5-il]-tiometil/-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. [a]b° = -72 ° ± l ° (c =•!. dimetilformamid). Az l-(2-hidroxi-etil)-5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint a következő módon állítjuk eló': 28,6 g nátriumazid 400 ml etanollal készült szuszpenziójához visszafolyat ás közben melegítve 30 perc alatt hozzáadunk 55 g 2-(2-izotiocianáto-etoxi)-tetrahidropiránt, és közben a reakciókeveréken széndioxid gázt áramoltatunk át. A hozzáadás befejezése után visszafolyatás közben a forralást 6 óra hosszat folytatjuk, majd éjjeren át 25°-on a reakciókeveréket állni hagyjuk. A szuszpenzió szilárd részét szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml dietiléterrel felvesszük, és a kicsapódott terméket szűréssel elválasztjuk. A kapott 33,5 g szilárd termeltet 800 ml metanolban oldjuk, és az oldaton keverés közben 5 1 óra hosszat hidrogénklorid-gázt vezetve át, megsavanyítjuk. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 22,4 g maradékot 180 ml 1 :1 térfogatarányú acetonitril-l,2-diklóretán elegyéből átkristályosítva 9,7g 10 l-(2-hidroxi-etil)-5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint kapunk. Olvadáspontja 139°. A 2-(2-izotiocianáto-etoxi)-tetrahidropiránt a következő módon állítjuk elő: 15 52,5 g széndiszulfidhoz hozzáadjuk 27,6 g nátriumhidrogénkarbonát 100 ml vízzel készült oldatát, és közben a hőmérsékletet 10° alatt tartjuk. Ezután 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 99,7 g 2-(2-amino-etoxi)-tetrahidropiránt, 4 óra hosszat visszafolyatás 20 közben forraljuk, majd 40°-ra lehűlni hagyjuk, és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten tartva hozzácsepegtetünk 74,5 g etilklórformiátot, majd éjjelen át állni hagyjuk. A reakciókeveréket 200 ml metilénkloriddal kétszer extraháljuk, a metilénkloridos kivona-25 tokát egyesítjük, és 200 ml vízzel mossuk. Nátriumszulfáton szárítva, aktív szénnel Kezelve és 20 Torr nyomáson bepárolva 123,7 g olajos terméket kapunk. Vákuumban desztillálva 55,7 g 2-(2-izotiocianáto-etoxi)-tetrahidropiránt kapunk. Forráspontja 0,3 Torr 30 nyomáson 83-93°. 18. példa 35 10 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2--én-nátriumsót" 51 ml vízben oldunk, hozzáadunk 60 g káliumtiocianátot, 2,24 g nátriumhidrogénkarbonátot és 4,75 g l-fenü-5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint, és 8 óra 40 hosszat 60°-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után 250 ml vízzel hígítjuk, 4 n sósavval 5,5 pH-ra megsavanyítjuk, és 200 ml etilacetáttal mossuk, majd 100 ml etilacetát jelenlétében 4 n sósavval 1,5 pH-ra tovább savanyítjuk. A szerves fázist 45 elválasztjuk, és a vizes fázist összesen 4^)0 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve összesen 300 ml 0,1 n sósavval háromszor, majd összesen 300 ml vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel 50 derítjük, a szenet szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot 1 liter izopropiléterbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva és 0,1 Torr nyomáson 55 szárítva 5,4g 2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4--il)-acetamido]-3-[(l-fenil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-5-tia-l -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. Mb0 = -17,4° + 0,7° (c = 1, dimetilformamid). 60 19. példa 6,1 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-65 -én-nátriumsót 20 ml vízben oldunk, hozzáadunk 9
