170059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(1,3-ditiol-2-on-4-il) -acetilamino-3-szubsztituált-metil- cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
19 170059 20 26,6 g káliumtiocianátot, 1,38 g nátriumhidrogénkarbonátot és 1,9 g 2-metil-5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint, és 5 óra hosszat 60°-on melegítjük. A reakciókeveréket -. lehűlése után 100 ml vízzel hígítjuk, 4n sósavval 5,8 pH-ra megsavanyítjuk, és 50 ml etilacetáttal 5 mossuk. A vizes fázist 200 ml etilacetát jelenlétében 4 n sósavval 1,6 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázis dekantálása után a vizes fázist összesen 200 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, összesen 140 ml 0,1 n sósavval kétszer, 10 majd összesen 200 ml vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, a szenet \ szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 25 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és ezt az oldatot hozzá- 15 csepegtetjük 300 ml izopropiléterhez. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva és 0,1 Torr riyomáson szárítva 5,1 g 2-karboxi-3-[(2-metü-l,2,3,4-tetrazol-5--il)-tiometil-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-okt-2-ént kapunk. 20 [a]2 D ° = -63,4° ± 1,2° (c = 1, dimetüformamid). A 2-metil-5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint a következő módon állítjuk elő: 6g 5-benziltio-2-metil-tetrazol 10 ml klórbenzollal készült oldatát 0°-on hozzáadjuk 11,3 g alumínium- 25 bromid 25 ml klórbenzollal készült oldatához, és lóra hosszat 0°-on, majd 24 óra hosszat 25°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket jégfürdőben lehűtjük, hozzáadunk 20 ml vizet, és 100 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat 30 egyesítve, összesen 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer kirázzuk. A dietiléteres fázist elválasztjuk, és a vizes fázist megsavanyítva, 100 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk. A kivonatokat egyesítve, nátriumszulfáton szárítjuk, aktív 35 szénnel derítjük, és a szenet szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson bepárolva, könnyen megszilárduló olaj alakjában 2,5 g 2-metil-5-tioxo-1,2.3,4-tetrazolint kapunk. Az 5-benziltio-2-metil-tetrazolt a következő módon 40 állíthatjuk elő: 10 g 5-benziltio-tetrazolt 80 ml dietiléterben szuszpendálunk, majd a szuszpenzió hőmérsékletét 10° alatt tartva, keverés közben hozzáadjuk diazometán dietiléterrel készült oldatát, mire a szuszpenzió 45 oldatba megy. A hozzáadást a tökéletes oldódásig és a halványsárga szín állandósulásáig folytatjuk, majd további 1 óra hosszat keverjük. Az éteres fázist egymásután 100 ml vízzel, 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 100 ml vízzel, 20 ml 4n 50 sósavval és 100 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk, és 0,1 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 9,8 g maradékot 150g kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást egymásután 800 ml ciklohexánnal, majd 1 : 19 térfogatarányú etilacetát-cik- 55 lohexán eleggyel és végül 1 :9 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel hajtjuk végre, az így kapott frakciót 20 Torr nyomáson bepárolva, színtelen olajként 6,3 g 5-benziltio-2-metil-tetrazolt kapunk. Az eluálást 400 ml 1:1 térfogatarányú 60 etilacetát-ciklohexán eleggyel tovább folytatva és az oldószert 20 Torr nyomáson ledesztillálva, színtelen olajként 2,9 g 5-benziltio-l-metiltetrazolt kapunk. Az 5-benziltio-tetrazolt E. Lieber [J. Org. Chem., 26, 4472 (1961)] szerint állíthatjuk elő. 65 20. példa 12,9 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én 250 ml 6,4 pH-jú pufferrel készült oldatához hozzáadunk 5,55 g nátriunihidrogénkarbonátot és 3,63 g 3-tioxo-l,2,4-triazolint, és 7 óra hosszat 60°-on melegítjük. A reakciókeverékhez lehűlése után 1 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk, majd 250 ml etilacetáttal mossuk, és az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes oldatot aktív szénnel derítjük, és 200 ml etilacetát jelenlétében 2 pH-ra megsavanyítjűk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 750 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 5,5 g maradékot 25 ml acetonitrillel eldörzsölve, a szilárd anyagot szűréssel elválasztva, 25 ml acetonitrillel és 20 ml izopropiléterrel mosva, 2,9 g 2-karboxi-8-oxo-7-[(l ,3-ditiol-2on-4-ü)-acetamido]-3--[(l,2,4-triazol-3-il)-tiometil]-5-tia-l-aza-biciklo[4, 2,0]okt-2-ént kapunk. Olvadáspontja 227° (bomlik). [<*]D° = -7 4,9 0 ± 1,4° (c = 1, dimetüformamid). 21. példa 7,7 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2--ént feloldunk l,64g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 100 ml desztillált vízben. Hozzáadjuk 2,76g 4-metil-2-tioxo-l,3-tiazolin l,64g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 75 ml desztillált vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket 6 óra hosszat 60°-on melegítjük, majd lehűlése után 4n sósavval 5,5 pH-ra megsavanyítjuk, 100 ml etilacetáttal extraháljuk, és az etilacetátos kivonatot elválasztjuk. A vizes oldatot 300 ml etilacetát jelenlétében 2 pH-ra savanyítjuk, és a szerves fázist dekantáljuk. A vizes fázist összesen 200 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat 200 ml vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, a szenet szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 30 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 200 ml izopropilétert adunk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva t2 g 2-karboxi-3-[(4-metil-l,3-tiazol-2-il)-tiometü]-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-ü)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. [a]TM = -72° ± 4° (c = 1, dimetüformamid). 22. példa 3,65g 3-metü-5-tioxo-l,2,4-tiadiazolin és 2,33g káliumhidrogénkarbonát 30 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 10 g 3-acetoximetü-2-karboxi-8-oxo-7-[(1,3-ditiol-2-on-4-ü)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-nátriumsót és 40 g káliumtiocianátot, majd a reakciókeveréket 60°-on melegítjük. 2 óra elmultával csapadék jelenik meg, és egyre bőségesebbé válik. 5 órai melegítés után a reakciókeveréket 0°-on hűtjük, és a csapadékot szűréssel elválasztjuk. A fehér terméket 50 ml desztülált víz és 100 ml etüacetát keverékében szuszpendáljuk, és 4 n 10
