170059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(1,3-ditiol-2-on-4-il) -acetilamino-3-szubsztituált-metil- cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
15 170059 16 12. példa 12,9 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-di~ tiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklof 4,2,0]okt-2-én, 50 ml viz, 5,52 g nátriumliidrogénkarbo- 5 nát, 6,3 g 5-acetilamino-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolin és 58 g káliumtiocianát keverékét 10 óra hosszat 60°-on melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és 1 liter vízzel hígítjuk. A kevés oldhatatlan anyagot supercelen szűréssel elválasztjuk, 250 ml etilacetáttal 10 mossuk, és az oldhatatlant félretesszük. Az oldat pH-ját 250 ml etilacetát jelenlétében 4 n sósavval 2-re állítjuk be, és a kivált szilárd terméket szűréssel elválasztjuk. A 6,3 g terméket 200 ml forró metanolban feloldjuk, az oldhatatlan részt szűréssel el- 15 távolítjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot 5 ml metanollal mosva 2,9 g 3-[(5-acetilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. 20 [a]l° = -108,5° ±2° (c = 1, dimetilformamid). 13. példa 25 1,87 g nátriumhidrogénkarbonát 32 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 2,24 g 5-tioxo-l,2,3,4--tetrazolint, 8,4 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[ (1,3 - d i t io l-2-on-4-il)-acetamido ] -5-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-nátriumsót és 36 g káliumtiocianá- 30 tot, és a reakciókeveréket 4 és fél óra hosszat 60°-on melegítjük. Lehűlése után vízzel 300 ml-re hígítjuk, és 4 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva és 150 ml vízzel mosva első kitermelésként 5,7 g szilárd anya- 35 got kapunk. A szüredéket 400 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük 1 ii- 40 ter izopropiléterhez. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva második kitermelésként 2 g szilárd anyagot kapunk. A két termékfrakciót egyesítve 100 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 15 g kovasavgéit adunk, és 45 az acetont 20 Torr nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott port 30 g kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel, 1,3 liter etilacetáttal eluáljuk, és az eluátumot 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 6,2 g maradékot 50 ml tetrahidrofuránban 50 oldjuk, és az oldatot hozzácsepegtetjük 750 ml izopropiléterhez. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva 4,5 g 2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on4--il)-acetamido]-3-[(l,2,3,4-tetrazol-5-ii)-tiometii]-5--tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk 55 [Ű]D0 =-46° ±1° (c= 1, dimetilformamid). 14. példa 60 78 g 3-acetoximetil-2-karböxi-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-8-oxo-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-nátriumsó, 250 ml víz, 24,1 g l-metil-5-tioxo-1,2,3,4-tetrazolin, 17,5 g nátriumhidrogénkarbonát és 336 g nátriumtiocianát keverékét 5 óra hosszat 65 50°-on melegítjük. Lehűlése után 1 liter vízzel hígítjuk, és 4 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 1 liter vízzel keverjük. A csapadékot szűréssel újra elválasztjuk, és i liter vízzel újra mossuk, így 39,9 g por-alakú szilárd terméket kapunk. Az egyesített szüredékeket 500 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist 1 liter vízzel mossuk, majd 400 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázisban oldott etilacetátot 40°-on 20 Torr nyomáson ledesztilláíjuk, és a pH-t 4 n sósavval 2-re állítjuk be. A kivált csapadékot jzűréssel elválasztjuk, és 1 liter vízzel összekeverjük. A csapadékot szűréssel újra elválasztva és 500 ml vízzel mosva, második kitermelésként 11,5-g szilárd por-alakú terméket kapunk. A két termékfrakciót egyesítve 400 ml acetonban oldjuk, hozzáadunk 100 g kovasavgélt, és az acetont 20 Torr nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott port 154 g kovasavgélíel töltött oszlopra visszük fel, és 8 liter etilacetáttal eluáljuk. Az eluátumqt csökkentett nyomáson bepárolva 45,6g szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket 8,13 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 137 ml vízben oldjuk, hozzáadunk 318 ml etanolt, és a kivált kristályokat szűréssel elválasztva 22,1 g 3 - [ (1,3 -ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-nátriumsót kapunk. [a]l° =+37,2°±l° (c=l, víz). 15. példa 12,2 g 3-acetoximetií-2-karboxi-8-oxo-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-nátriumsót feloldunk 47,1 g monokáliumfoszfátból, 80,9 ml n nátriumkarbonát-oldatból és vízből készített 350 ml 6,2 pH-jú pufferoldatban, majd hozzáadunk 2,6 g nátriumhidrogénkarbonátot és 4g l-etil-5-tioxo:l,2,3,4-tetrazolint, és keverés közben 6 óra hosszat 60°-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után 150 ml etilacetáttal kétszer mossuk, és 350 ml etilacetát jelenlétében 4 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázis dekantálása után a vizes fázist összesen 150 ml etilacetáttal kétszer mossuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, összesen 300 ml vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, a szenet szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 11 g maradékot 200 mi etilacetátban oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 30 ml 0,6 n nátrium-2-etil-hexanoát butanolos oldatát, mire csapadék válik, ki. 1 órai keverés után a csapadékot szűrőn elválasztjuk, 100 ml etilacetáttal, majd 100 ml izopropiléterrel mossuk, és 0,1 Torr nyomáson szárítjuk. Így 5,2 g 2-karboxi-3-[(l-etil-l,2,3,4-tetrazol-5-ü) -tiometil]-8 oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-íl)-acetamidoJ-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2 én-nátriumsót kapunk. [afD ° = + 34,7°±l° (c=l, víz). 16. példa 12 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2--én-nátriumsót feloldunk 22 ml vízben, hozzáadunk 8
