170059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(1,3-ditiol-2-on-4-il) -acetilamino-3-szubsztituált-metil- cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 170059 6 gáltatunk. A reakciót rendszerint nátriumkarbonát jelenlétében, a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. A 2-(aminoalkiloxi)-tetrahidropiránokat a V. H. Maddox által leírt módszerrel [J. Med. Chem., 8, 5 230 (1965)] állítjuk elő. Az 5-tioxo-2-alkil-l,2,3,4-tetrazolineket és 5-tioxo-2-hidroxialkil-l ,2,3,4-tetrazolineket úgy állíthatjuk elő, hogy alumíniumbromidot 5-benziltio-2-alkil-tetrazollal vagy 5-benziltio-2-hidroxialkiltetrazol- 10 lal reagáltatunk. Általában szerves oldószerben, például klórbenzolban, 0 C° körüli hőmérsékleten dolgozunk. Az 5-benziltio-2-alkil-tetrazolokat és 5-benziltio-2-hidroxialkil-tetrazolokat 3-benziltiotetrazol alkile- 15 zésével kaphatjuk. A reakciót általában alkilhalogeniddel vagy halogénhidrinnel vizes közegben vagy szerves oldószerben, például acetonitrilben, a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre, vagy abban az esetben, ha az alkilcsoport 20 metilcsoport, úgy diazometánt szerves oldószerben, például dietiléterben 0 és 10 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A 3-tioxo-l,2,4-triazol az Org. Synt., 40, 99-ben leírt módszerrel állítható elő. 25 A 4-metil-2-tioxo-l,3-tiazolin T. G. Levi által leírt módszerrel [Gazz. Chim. Ital., 61, 719 (1931)]. állítható elő. A 3-metil-5-tioxo-l,2,4-tiadiazolin a 772 417 számú belga szabadalmi leírásban közölt módszerrel 30 állítható elő. Az (l,2,3-tiadiazo-4-ü)-tiokarbonsavat a 2 181762 számú francia szabadalmi leírásban közölt módszerrel állíthatjuk elő. A találmány értelmében azokat az I általános 35 képletű vegyületeket, amelyek képletében Rt hidrogénatom és acetoxicsoport kivételével a fenti jelentésű, és ugyanakkor R2 karboxilcsoportot jelent, vagy pedig Rj piridiniocsoportot és R2 karboxilátiont jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy nátrium- 40 azidot vagy adott esetben alkil-, alkoxi-, alkiltio-, alkilszulfonil-, amino- vagy acetilaminocsoporttal , szubsztituált 2-tioxo-l ,3,4-tiadiazolint vagy adott esetbén az 1-helyzetben alku-, hidroxialkil-, fenilvagy hidroxifenilcsoporttal szubsztituált vagy a 45 2-helyzetben alkil- vagy hidroxialkilcsoporttal szubsztituált 5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint, 3-tioxo-1,2,4-triazolint, 4-metil-2-tioxo-l,3-tiazolint, 3-metil-5-tioxo-l,2,4-tiadiazolint (l,2,3-tiadiazol-4-il)-tiokarbonsavat vagy piridint (ezekben a csoportokban 50 az alkilrész 1-4 szénatomos) olyan I általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, 'amelynek képletében Rí acetoxicsoportot és R2 karboxilcsoportot jelent. Ezt a reakciót az előzőekben az olyan V álta- 55 lános képletű vegyületek előállítására leírt körülmények között hajtjuk végre, amelyek képletében RÍ és R2 a fenti jelentésűek, és amelyeket olyan V általános képletű vegyületekből állítunk elő, amelyek képletében R! acetoxicsoportot és R2 60 karboxilcsoportot jelent. A találmány értelmében azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí a már megadott jelentésű, és R2 egy II általános képletű csoportot jelent - itt R3 és R 4 a fenti 65 jelentésűek — úgy állítjuk elő, hogy egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R! a már megadott jelentésű, és R2 karboxilcsoportot jelent, észterezünk, a reakció végrehajtására bármely olyan ismert módszert alkalmazhatunk, amelynek segítségével a molekula többi részének megváltoztatása nélkül savból észtert nyerünk. Általában az I általános képletű vegyület egy alkálisóját vagy tercier amin-sóját egy VI általános képletű halogeniddel - ebben a képletben Rs, R 4 és Y a már megadott jelentésűek— reagáltatjuk. A reakciót előnyösen iners oldószerben, például dimetilformamidban, 0 és 30 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti új cefalosporinszármazékokat adott esetben fizikai módszerekkel, például kromatografálással vagy kristályosítással lehet tisztítani. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 karboxilcsoportot jelent, ismert módszerekkel fémsókká vagy nitrogénbázisokkal addíciós sókká alakíthatjuk. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például valamely alkoholban, éterben, ketonban vagy vízben alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxiddal, ammóniával vagy egy aminnal reagáltatjuk, vagy egy szerves sav sójával cserebomlás útján reagáltatjuk. A keletkezett só kicsapódik, vagy adott esetben bepárlás után válik ki, ps szűréssel, dekantálással vagy liofilizálással különíthető el. , A találmány szerinti új cefalosporin-származékoknak különösen érdekes baktériumellenes tulajdonságaik vannak. Mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumokkal szemben in vitro és in vivo kísérletekben jelentős hatékonyságúaknak bizonyulnak. In vitro kísérletekben ezek a vegyületek a penicillin-G-re érzékeny Staphylococcus törzsekkel (Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureus Smith) és' a penicillin-G-re rezisztens törzsekkel (Staphylococcus aureus MB 9) szemben 0,001 és 20 //g/ml közötti koncentrációban, Escherichia coli Monod törzzsel szemben 0,1 és 60 jug/ml közötti koncentrációban és Klebsiella pneumoniae baktériummal szemben 0,5 és 150/ng/ml közötti koncentrációban bizonyultak hatékonyaknak. Egerekkel végzett in vivo kísérletekben a penicillin-G-re érzékeny Staphylococcus aureus Smith törzzsel fertőzött állatokban a vegyületek napi 0,01 és 10 mg/kg közötti perorális vagy szubkután adagokban, a penicillin-G-re rezisztens Staphylococcus aureus MB 9 törzzsel szemben 5 és 100 mg/kg közötti szubkután adagokban és Escherichia coli-val szemben napi 0,5 és 50 mg/kg közötti szubkután adagokban vagy napi 1 és 250 mg/kg közötti perorális adagokban és Klebsiella pneumoniae-val szemben napi 100 és 500 mg/kg közötti szubkután adagokban bizonyultak hatékonyaknak. Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí hidrogénatomot, acetoxi-, azid- vagy heterociklilil-tio- vagy heterociklilil-karboniltiocsoportot, például adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, metoxi-, 3
