170059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(1,3-ditiol-2-on-4-il) -acetilamino-3-szubsztituált-metil- cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
170059 8 metiltio-, metilszulfonil-, amino- vagy acetilaminocsoporttal szubsztituált (l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiocsoportot, adott esetben az 1-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcso porttal, az alkilrészben 1-2 szénatomot tartalmazó hidroxialkil- vagy fenilcsoporttal 5 vagy a 2-helyzetben metilcsoporttal szubsztituált (1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiocsoportot (1,2,4-triazol-3-il)-tio-, X4-metil-l,3-tiazol-2-il)-tio-, (3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-tio- és (l,2,3-tiadiazol-4-il)-karboniltiocsoportot jelent, és R2 karboxil- vagy pivaloiloxi-met- 10 oxikarbonilcsoportot jelent, vagy pedig R^ piridiniocsoportot és R2 karboxilátiont jelent. Különösen hatékonyak és rendkívül érdekesek a következő vegyületek: (1) 3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il> 15 -tiometil]-2-karboxi-7-[(l,3-ditiol-2-on-4--il)-acetamido]-8-oxo-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, 3-/[ l-(2-hidroxi-etil)-l ,2,3,4-tetrazol-5-il]-tiometü/-2-karboxi-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)- 20 -acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza--biciklo[4,2,0]okt-2-én, 3-[(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-2-karboxi-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l -aza- 25 -biciklo[4,2,0]okt-2-én, 3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-2-pivaloiloximetilkarbonil-7-, -[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, 30 3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-2-karboxi-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, 3-(l -piridinio-metil)-2-karboxilát-7- 35 -[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-8-oxo-5--tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-okt-2-én. A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik, de terjedelmét semmikép- 40 pen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban fejezzük ki. 1. példa 45 7,04g (l,3-ditiol-2-on-4-il)-ecetsav 120 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 13,2 g 3-acetoximetil-7-amino-2-terc-butoxikarbonil-7-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént és 8,96 g 50 diciklohexil-karbodiimidet és 2 óra hosszat 20°-on keverjük, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredékhez 400 ml etilacetátot adunk, 600 ml desztillált vízzel kétszer, majd 250 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 55 500 ml 0,5 n sósavval és végül 500 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztva vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és aktív szénnel kezelve, majd 20 Torr nyomáson bepárolva 18,6 g amorf 3-acetoximetil-2-terc-butoxikarbonil-7-[(l ,3- 60 -ditiol-2-on-4-il)-acetamido]- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. Az így kapott 18,5 g vegyületet 150 ml trifluorecetsavban oldjuk, 15 percig 20°-on keverjük, majd 1 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz 65 150 ml etilacetátot adunk, majd a kapott szuszpenzió pH-ját telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A vizes fázist dekantáljuk, és 100 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázist 700 ml etilacetát jelenlétében 4 n sósavval 2pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és a szenet szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson bepárolva 10,7 g maradékot kapunk. Ezt a maradékot 200 ml forró metanolból átkristályosítva 7,6 g 3-acetoximetil-2-karboxi-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4, 2,0]okt-2-ént kapunk. [afD ° = +66,9° ±1,5° (c= 1, dimetilformamid). A 3-acetoximetil-7-amino-2-terc-butoxikarbonil-8--oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént R. J. Stedman által leírt módszerrel [J. Med. Chem., 9, 444 (1966)] állítjuk elő. A kiindulási anyagként használt (l,3-ditiol-2-on-4-il)-ecetsavat a következő módon állítjuk elő: Jégfürdőben hűtve 161 g 4-etoxitiokarboniltio-3--oxo-etilbutiráthoz hozzáadunk 500 ml 80%-os kénsavat. A hőmérséklet az adagolás alatt 45c -ra emelkedik, majd a reakciókeveréket 30 percig 80°-on melegítjük. A kapott sötétbarna oldatot lehűtjük, 2,5 liter desztillált vízbe öntjük, majd 1 óra hosszat visszafolyat ás közben forraljuk. Lehűtése után 500 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk, a szerves kivonatokat 500 ml desztillált vízzel mossuk, és 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor extraháljuk. A bázisos frakciókat egyesítjük, 500 ml etilacetáttal mossuk, a vizes fázist 4 n sósavval 1 pH-ra megsavanyítjuk, és 500 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist 500 ml desztillált vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékként kapott 96 g okkerszínű szilárd terméket 150 ml 1 :1 arányú etilacetát-ciklohexán elegyéből átkristályosítva fehér kristályok alakjában 68,7 g (l,3-ditiol-2-on-4-il)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 99°. A 4-etoxitiokarboniltio-3-oxo-etilbutirátot a következő módon állítjuk elő: 160g káliumétilxantát 2 liter etanollal készült szuszpenzióját jégfürdőben hűtjük, és 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 209 g -y-brómecetsav-etilacetát 500 ml etanollal készült oldatát. A reakciókeveréket 20°-on 16 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kapott szuszpenziót szűréssel elválasztjuk. A csapadékot 100 ml etanollal kétszer mossuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 260 g barna olajat 2000 g kovasavgélen kromatografáljuk, és 6 liter 5 : 95 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel, majd 10 liter 10 : 90 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluáljuk. Az eluátumokat csökkentett nyomáson bepárolva, narancssárga olajként 161,2 g 4-etoxitiokarboniltio-3-oxo-etilbutirátot kapunk. A 7-brómecetsav-etilacetátot A. Burger és G. E. Ullyot szerint [J. Org. Chem., 12, 346 (1947)] állítjuk elő. Az (l,3-ditiol-2-on-4-il)-ecetsavat a következő módon állítjuk elő: 4
