170059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(1,3-ditiol-2-on-4-il) -acetilamino-3-szubsztituált-metil- cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
3 170059 4 kondenzálószer, például nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében hajtjuk végre, majd adott esetben a savcsoport védőcsoportját eltávolítjuk. Ha az V általános képletben R2 egy fent megadott II általános képletű csoportot jelent, akkor a kondenzációt általában szerves oldószerben, például dimetilformamidban, kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, 0 és 40 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az olyan V általános képletű vegyületet, amelynek képletében R! hidrogénatomot és R2 karboxilcsoportot jelent, 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsavnak vagy 7-ADCA-nak nevezzük, és penicillinből, például a 747 382 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, vagy e gy olyan V általános képletű vegyületnek, amelynek képletében Rí acetoxicspportot és R2 karboxilcsoportot jelent, dezacetoxilezésével, például a 779 034 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint kaphatjuk. Az olyan V általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí acetoxicsoportot és R2 karboxilcsoportot jelent, 7-amino-cefalo spór ánsa vnak vagy 7-ACA-nak nevezzük, és például a 615 955 számú belga szabadalmi leírásban vagy a 3 239 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő. Azokat az V általános képletű vegyületeket, amelyek képletében ^ hidrogénatom és acetoxicsoport kivételével a fenti jelentésű, és R2 karboxilcsoportot jelent, vagy Rj piridiniocsoportot és R2 karboxilátiont jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy nátriumazidot vagy adott esetben alkil-, alkiloxi-, alkütio-, alkilszulfonü-, amino- vagy acetilaminocsoporttal szubsztituált 2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint vagy adott esetben az 1-helyzetben alkil-, hidroxialkÜ-, fenil- vagy hidroxifenilcsoporttal szubsztituált vagy a 2-helyzetben alkil-, hidroxialkilcsoporttal szubsztituált 5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint, 3-tioxo-1,2,4-triazolint, 4-metil-2-tioxo-l,3-tiazolint, 3-metil-5-tioxo-l ,2,4-tiadiazolint, (1,2,3-tiadiazol-4-il)-tiokarbonsavat vagy piridint (az alkilcsoportok 1-4 szénatomos csoportok lehetnek), egy olyan V általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Rj acetoxicsoportot és R2 karboxilcsoportot jelent. A reakciót általában vizes közegben, 40 és 80 C° közötti hőmérsékleten, melegítés közben és előnyösen aktivátor, például alkálijodid vagy alkáliszulfocianid jelenlétében hajtjuk végre. Azokat az V általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj hidrogénatomot, acetoxi-, azid- vagy heterocikliltio- vagy heterociklilkarboniltio-csoportot, például adott esetben alkil-, alkiloxi-, alkütio-, alkilszulfonü-, amino- vagy acetüaminocsoporttal szubsztituált (l,3,4-tiadiazol-2-ü)-tiocsoportot, adott esetben az 1-helyzetben alkil-, hidroxialkil-, fenü- vagy hidroxifenücsoporttal vagy a 2-helyzetben alku- vagy hidroxialkilcsoporttal szubsztituált (l,2,3,4-tetrazol-5-Ü)-tiocsoportot, (1,2,4-triazol-3-ü)-tio-, (4-metü-l ,3-tiazol-2-il)-tio-, (3-metü-l,2,4-tiadiazol-5-ü)-tio- és (1,2,3-tiadiazol-4-ü)-karbonütiocsoportot jelent — az alkilcsoportok 1-4 szénatomos csoportok lehetnek -, és R2 olyan II általános képletű csoportot jelent, amelynek képletében R3 és R 4 a fenti jelentésűek - olyan V általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelynek képletében R, a fenti jelentésű és R2 karboxücsoportot jelent, és a reakció végre-5 hajtására bármely olyan ismert módszert alkalmazhatunk, amelyet egy észternek savból való előállítására a molekula többi részének megváltoztatása nélkül használni szoktak. Általában egy V általános képletű vegyület 10 — ebben a képletben Rt a fenti jelentésű, és R 2 karboxücsoportot jelent — alkálisóját vagy tercier amin-sóját egy VI általános képletű halogeniddel — ebben a képletben R3 és R 4 a fenti jelentésűek, és Y halogénatomot jelent — iners oldószerben, 15 például dimetilformamidban, 0 és 30 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A' IV képletű savat úgy állíthatjuk elő, hogy kálium- vagy nátriumalküxantátot alkü-7-halogénacetoacetáttal reagáltatunk, majd a kapott 4-alkil-20 oxitiokarbonütio-3-oxo-alkübutirátot savas közegben ciklizárjuk. A 2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint és 2-tioxo-5-alkil-1,3,4-tiadiazolineket a 72 07371 számú japán szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. 25 A 2-tioxo-5-alküoxi-l,3,4-tiadiazolineket és 2-tioxo-5-alkiltio-l,3,4-tiadiazolineket K. Rüfenacht [Helv. Chim. Acta, 55, 1178 (1972)] által leírt módszerrel kapjuk. A 2-tioxo-5-alküszulfonü-l,3,4-tiadiazolineket 30 foszforpentaszulfid és egy 2-oxo-5-alkilszulfonü-1,3,4-tiadiazolin reakciójával állítjuk elő. A reakciót általában nitrogén-atmoszférában és oldószerben, például xüolban, a reakciókeverék forráspontján hajtjuk végre. 35 A 2-oxo-5-alküszulfonü-l,3,4-tiadiazolineket a 2-0x0-5-alkütio-l,3,4-tiadiazolinek oxidációjával kapjuk. A reakciót rendszerint ecetsavban, 20 C° körüli hőmérsékleten, hidrogénperoxid jelenlétében hajtjuk végre. 40 A 2-oxo-5-alkütio-l,3,4-tiadiazolinek a K. Rüfenacht álal leírt módszerrel [Helv. Chim. Acta, 55, 1184 (1972)] állíthatók elő. Az 5-amino-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint a J. Sandström által leírt módszerrel [Acta Chem. Scand., 45 15, 1295 (1961)] állítjuk elő. Az 5-acetüamino-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint a 2 937 182 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint áüítjuk elő. Az 5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolin M. Freund és mun-50 katársai által leírt módszerrel [Coll, Chem. Ber., 34, 3110 (1901)] állítható elő. Az 5-tioxo-l-alkü-l,2,3,4-tetrazolineket, az 5-tioxo-1-fenü-1,2,3,4-tetrazolint és az 5-tioxo-l-hidroxifenü-l,2,3,4-tetrazolint az R. Stolle és munka-55 társai [J.írakt. Chem., 124, 261 (1930)] és R. E. Orth [J. Pharm. Sei., 52 (9), 909 (1963)] által leírt módszerrel állíthatjuk elő. Az 5-tioxo-l-hidroxialkU-l,2,3,4-tetrazolineket úgy állítjuk elő, hogy 2-(izotiocianáto-alküoxi)-tet-60 rahidropiránhoz nátriumazidot adunk. Általában szerves oldószerben, például etanolban, a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. A 2-(izotiocianáto-alküoxi)-tetrahidropiránokat úgy állítjuk elő, hogy alkalikus közegben széndi-65 szulfidot 2-(amino-alküoxi)-tetrahidropiránnal rea-2
