170045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridin-származékok előállítására
5 170045 6 keresett vegyületet kapjuk klórhidrát alakjában, amelynek az olvadáspontja Kofler-blokkban meghatározva 222-228 C°. 6. példa 5 4-etil-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin előállítása (I képlet, R = -C2H 5 ) (6. sz. vegyület) 10 A 3. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagként 3-propionil-tiofént használunk. így a keresett vegyületet kapjuk klórhidrát alakjában, amelynek az olvadáspontja Kofler-blokkban meg- 15 határozva 190-198 C°. A toxikológiai és a -farmakológiai vizsgálatok, amelyeket a következőkben mutatunk be, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes tulajdonságait, így gyulladásellenes, fájdalom- 20 csillapító és véralvadásgátló hatását, szemléltetik. Toxikológiai vizsgálatok Ez a vizsgálat a találmány szerinti származékok 25 enyhe toxicitását és jó elviselhetőségét igazolja. A DLS0 /24ó/kg testsúly-mennyiség Miller és Tainter módszere szerint meghatározva egéren intravénás beadás útján az 1. sz. vegyületre 75 mg, a 2. sz. vegyületre 68 mg, a 3. sz. vegyületre 300 mg, a 4. 30 sz. vegyületre 285 mg, az 5. sz. vegyületre 155 mg és a 6. sz. vegyületre 210 mg adódott. Orális beadásnál a DL50 /24ó/kg testsúly-mennyiség 300 mg felett van az 1. sz. és a 2. sz. vegyületeknél. 35 A krónikus vagy visszatartott toxicitás kísérletei a találmány szerinti vegyületek jó elviselhetőségét bizonyítják, amelyek egyetlen esetben sem okoztak helyi vagy általános reakciót és nem okoztak zavart a rendszeresen végzett biológiai kontroliban. 40 Farmakológiai vizsgálatok A farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek, gyulladásellenes, 45 fájdalomcsillapító és véralvadásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. 1. Gyulladásellenes hatás 50 a) Karragenin által kiváltott lokalizált ödémB'rtiódszer; 0,1 ml 1 %-os karragenin-oldatot befecskendezünk a kísérleti patkány jobb mellső végtagjának a láb- 55 középizmaiba 0 időpontban. A kezelt állatok egy csoportja ezen felül orális úton 100 mg/kg vizsgálandó vegyületet is kap egy órával előbb, majd egy órával illetve két és fél órával azután. A mérések, amelyeket ROCH-féle mikrométerrel végzünk, 0 60 ' időpontban, 1 órával, 2 órával, 3 órával és 5 órával a karragenin beadása után, lehetővé teszik, hogy az idő függvényében meghatározzuk a gyulladásellenes hatás százalékos értékét. Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. 65 I. táblázat Gyulladásellenes hatás százaléka Végy. 1 óra után 2 óra után 5 óra 1. 41 48 53 2. 43 54 58 3. 38 47 56 4. 43 51 59 5. 41 55 60 6. 39 51 57 b) Ovalbumin által kiváltott ödéma-módszer: 1 ml ovalbumin és 0,5 ml kék Evans 1%-os vizes oldatát intraperitoneális injekció alakjában adjuk be a kísérleti patkányoknak. Másrészt a kezelt állatok egy csoportjának 100 mg/kg vizsgálandó vegyületet adunk be szájon át egy órával előbb és az ovalbuminnal egyidőben. Ily módon, az ödémás intenzitás átlagát és az ödémás reakció csökkenésének a százalékát határozzuk meg a kontrollhoz viszonyítva. Ezeket a százalékokat a II. táblázatban adjuk meg. II. táblázat Százalékos csökkenés Végy. második óra harmadik óra 1. 54 58 2. 56 65 3. • 45 56 4. 54 62 5. 52 64 6. 49 64 2. Fájdalomcsillapító hatás a) Koster-, Anderson- és de Beer-féle ecetsavas módszer (Fed. proced. 18, 1959, 412, 1. 626). Ecetsav híg oldatának intraperitoneális befecskendezése az egereknél jellegzetes és ismétlődő nyújtózó mozgásokat idéz elő a fájdalom hatására. A kezelt állatok egy csoportjának 100 mg/kg-os adagban, 30 perccel az esetsav intraperitoneális beadása előtt, a találmány szerinti vegyületet adjuk be és azt tapasztaljuk, hogy a nem kezelt, kontroli-állatok csoportjához képest a nyújtózó mozgás a következő 30 percben csökken. 3
