170045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridin-származékok előállítására
170045 25 1. példa 7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c] piridin előállítása (1. sz. vegyület) Egy Dean-Stark vízleválasztóval és visszafolyató hűtővel felszerelt reakcióedénybe beviszünk 22,4 g (0,2 mól) 3-tienil-aldehidet, 23,1 g (0,2 mól) aminoacetaldehid-dimetilacetált és 45 ml benzolt. Az elegyet visszafolyatás közben 1 1/2 órán át melegítjük, eközben a reakcióban elméletileg képződő vízmennyiséget felfogjuk. Ezt követően a benzolt lepároljuk és az olajos maradékot desztilláljuk. Ily módon 38,2 g (V) képletnek megfelelő Schiff-bázist kapunk (R = H, kitermelés 96%, forráspont 86-90 C° 0,1 Hgmm-en). 43,8 g (0,2 mól) (V) képletű vegyületet feloldunk 185 ml etanolban és a kapott oldatba kis adagokban beviszünk 12,5 g (0,33 mól) nátriumbórhidridet (NaBHU). Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az alkoholt vákuumban lepároljuk és a maradékot 250 ml 20%-os vizes esetsáv-oldatban felvesszük. A kapott oldatot éterrel mossuk, utána ammóniumhidroxiddal meglúgositjuk és újból extraháljuk éterrel. Az éteres frakciókat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk 30 és vákuumban betöményítjük. Ily módon 31,4 g (kitermelés 71%) olajos maradékot kapunk, amely a (III) képletű aminált vegyület. ?5 5 g (III) képletű aminoacetál és 100 ml 6 n sósav elegyét 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 40 C°-on vákuumban bepároljuk, a szilárd maradékot éterben felvesszük, 40 szűrjük és éterrel mossuk. Szárítás után 4,1 g (kitermelés 86%) (I) képletű vegyületet kapunk klórhidrát alakjában, amelynek az olvadáspontja Kofler-blokkban meghatározva 205 C°. 45 A megfelelő szabad bázist úgy kapjuk, hogy a kapott vegyület vizes oldatát ammóniumhidroxiddal semlegesítjük és éterrel extraháljuk. Az éter lepárlása után szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja Kofler-blokkban meghatározva 122 C°. 2. példa 4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c] piridin előállítása (2. sz. vegyület) Az 1. példában megadott módon járunk el, de kiindulási anyagként 2-tienil-aldehidet használunk és így a keresettt vegyületet kapjuk klórhidrát alakjában. E vegyület olvadáspontja Kofler-blokkban meghatározva 203 C°. 3. példa 4-hidroxi-7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]-5 piridin előállítása (II képlet, R = -CH3) (3. sz. vegyület) Egy vízleválasztóval és hűtővel ellátott reakció-10 edénybe beviszünk 100 g (0,794 mól) 2-acetil-tiofént, 91 g (0,87 mól) aminoacetaldehid-dimetilacetált és 250 ml toluolt. Az elegyet 48 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és utána vákuumban betöményítjük. Az olajos maradékot vákuumban 15 desztilláljuk és így 111 g Schiff-bázist kapunk [kitermelés 66%, forráspont 88-90 C°/0,05 Hgmm)]. 110 g ily módon kapott vegyületet feloldunk 600 ml etanolban és az oldatba kis adagokban beviszünk 29,6 g (0,567 mól) nátriumbórbidridet. 20 Az elegyet 11/2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána pedig 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az alkoholt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 20%-os vizes ecetsav-oldattal megsavanyítjuk. A kapott oldatot éterrel mossuk, utána ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos frakciókat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az olajos maradékot desztilláljuk és így 84 g aminoacetált kapunk [kitermelés 76%, forráspont 70-74 C°/0,1 Hgmm]. 56 g ily módon kapott aminoacetál és 330 ml 6 n sósav elegyét 80 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 C°-on vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban felvesszük, az oldatot szűrjük és acetonnal mossuk. Szárítás után 32,4 g (kitermelés 74%) 4-hidroxi-7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-hidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja Kofler-blokkban meghatározva 240-244 C°. 4. példa 7-etil-4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin előállítása (II képlet, R = -C2H 5 ) (4. sz. vegyület) A 3. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagként 2-propionil-tiofént használunk. így a keresett vegyületet kapjuk klórhidrát alakjában, amely nátriumhidroxiddal való kezelés után a szabad bázist adja. Ezt a bázist hidratált hemioxaláttá alakítjuk, amelynek az olvadáspontja Kofler-blokk-55 ban meghatározva 208-210 C°. 5. példa 7-hidroxi-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-60 -tieno[3,2-c]piridin előállítása (I képlet, R = -CH3) (5. sz. vegyület) A 3. példában leírt módon járunk el, de kiin-65 dulási anyagként 3-acetil-tiofént használunk. így a 2
