170013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidin-benzolszulfonamidok előállítására
170013 -tartomány a metanol forráspontjánál magasabb, a reakciót célszerűen zárt berendezésben (pl. autoklávban) hajthatjuk végre. A (VI) általános képletű vegyület klórozását vagy brómozását a szakember számára ismert módszerekkel végezhetjük el. Az (V) általános képletű potencírozószereket a megfelelő savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat, hangyasavat, ecetsavat, maionsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, citromsavat, borkősavat, almasavat, fumársavat, metánszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű szulfonamidot és az (V) általános képletű potencírozószert tartalmazó kombinációs készítményeket az egyes komponensek összekeverésével állíthatjuk elő. A szulfonamid és potencírozószer súlyaránya mintegy 1:1 és mintegy 40 :1 közötti érték, előnyösen kb. 5:1. A komponensek összekeverését önmagában ismert módon hajthatjuk végre. A fenti kombinációs készítmények értékes antibakteriális szerek' és felhasználásuk az (I) általános képletű vegyületek kapcsán leírt módon történik. Antibakteriális aktivitás meghatározása A teszthez 18-20g súlyú svájci albino egereket 5 alkalmazunk. A fertőzést Staphylococcus aureus Smith, Streptococcus pyogenes 4, Proteus vulgaris 190 és Salmonella typhosa P58a mikroorganizmussal idézzük elő. Az egereket intraperitoneálisan 0,5 ml, a minimális halálos dózis 100-1000-szere-10 sét tartalmazó, 5%-os sertésgyomornedvben készített inokulummal fertőzzük meg, kivéve az S. pyogenes 4 baktériumot, melyet PDBB táptalajban szuszpendálunk. A fertőzéshez felhasznált inokulumot egyéjszakás tenyészetből készítjük. 15 A három teszt-vegyületet orálisan adagoljuk. Az adagolás összesen hat kezelésből áll, két-két kezelést ötórás időközökben a fertőzés napján és az azt követő napon, míg egy-egy kezelést a fertőzés 20 utáni második és harmadik napon végzünk el. Az elpusztult egereket felboncoljuk és a szívből nyert vérből tenyészeteket veszünk. A túlélő állatokat két héten át figyeljük meg. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza: I. táblázat Antibakteriális aktivitás CD50 : mg/kg p.o. S. aureus S. pyogenes 'P. vulgaris S. typhosa Smith P58a N1 < 1 -ciklopropil-1,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinii)-szulfanilamid-hidrát 19 22 5,9 2,7 N1 -(1-ciklopropilmetil-l ,2--dihidro-2-oxp-4-pirimidinil)-szulfanilamid N'-O-ciklopentil-l^-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-szulfanilamid 35 26 25 38 6,5 16 4,2 5,6 N'-O-ciklohexil-l.^dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)szulfanilamid 34 154 57 Antibakteriális hatás potencírozása 18-20g súlyú svájci albino egereket intraperitoneálisan a halálos dózis 100-1000-szeresével megfertőzünk. Az inokulumot egyéjszakás hígított tenyészetből vesszük. Valamennyi fertőzés esetében az inokulumot 5%-os sertésgyomornedvben hígítjuk. A kísérleti állatokat valamennyi fertőzés esetében szonda segítségével orálisan 1,0 ml kívánt koncentrációjú 1%-os karboximetil-cellulózos szulfonamid-pirimidin kombinációval kezeljük. A kezelés összesen 6 adagolásból áll. Két-két kezelést 5 órás időközökben a fertőzés napján és másnap, míg 55 60 65 egy-e gy kezelést a fertőzést követő második és harmadik napon végzünk el. Az első dózist a fertőzés után 5-10 perccel adjuk be. Kombinációk esetében változó koncentrációjú szulfonamidot az (I) általános képletű pirimidin-származék hatástalan koncentrációja jelenlétében adagoljuk be. A megfigyelést 14 napon át végezzük. A fenti időszak alatt eszméletüket vesztett egerek szívéből vett vérmintát megfelelő szilárd táptalajon tenyésztjük és a fertőző mikroorganizmus jelenlétét vagy hiányát meghatározzuk. Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze: 3
