170013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidin-benzolszulfonamidok előállítására
170013 II. táblázat Az A-, B- és C-vegyületnek Trimethoprimre in vivo kifejtett x-szeres potencírozó hatása egéren szisztémás baktériumos fertőzésen Fertőzés Potencírozott dózis mg/kg Trimethoprim x-szeres potencírozása A-vegyület B-vegyület C-vegyület S. aureus Smith P. vulgaris 190 10 10 <0,5 1,5 1,7 2,5 5,0 3,6 A-vegyület = N 1 -(l-ciklopropilmetil-l,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-szurfanilamid B-vegyület = N1 -(1 -ciklopentil-1,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-szulfanilamid C-vegyület = N1 -(1 -ciklohexil-1,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-szulfanilamid Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 22 g aminometilciklopropánhoz keverés és jéghűtés közben 8-10C°-on 16,4g akrilnitrilt csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, egy éjjelen át állni hagyjuk, 1 órán át gőzfürdőn melegítjük és vákuumban ledesztilláljuk. 32,0 g 3-ciklopropilmetilamino-propionitrilt kapunk, fp.: 101-102 C°/7Hgmm. 29,8 g 3-ciklopropilmetilamino-propionitrilhez 19,1 ml tömény sósavat adunk, miközben a reakcióhőmérsékletet jéghűtéssel 25-30 C°-on tartjuk. A pH-t ily módon 6,50-re állítjuk be. l-l órás időközökben 4 részletben összesen 20,1 g 97%-os káliumcianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 48-50 C°-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk és 25-25 ml benzol hozzáadásával kétszer szárazra pároljuk. A maradékot 5 percen át 50 ml izopropanollal főzzük. Az elegyet forrón szűrjük, 10 ml forró izopropanollal mossuk és a szűrletet jéggel hűtjük. 28,9 g keveréket kapunk, mely l-(2-cianoetil)-l-ciklopropilmetil-karbamidból és l-ciklopropilmetil-5,6-dihidro-citozinból áll. Op.: 76-100 C°. A keverékből az l-(2-cianoetil)-l-ciklopropilmetil-karbamidot kétszer etanolos átkristályosítással izoláljuk, op.: 84-87 C°, RF = 0,92 (szilikagélen 1 :1 arányú metanol: kloroform elegyben). A kapott keverék másik mintáját (0,84 g) 45 percen át 8 ml etanolban -mely 0,10g nátriummetilátot tartalmaz — visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Jeges lehűtés után 0,50 g kristályos l-ciklopropilmetil-5,6-dihidro-citozin válik ki, op.: 213-214 C° (etanolból), RF =0,54 (szilikagélen 1:1 arányú metanol-kloroform elegyben). 2. példa 8,10 g nátriummetilátnak 150 ml metanollal képezett oldatához 25,0 g az 1. példa szerint előállított, 1 -(2-cianoetil)-l -ciklopropilmetil-karbamidból és l-ciklopropilmetilr5,6-dihidro-citozinból álló ke-20 véreket adunk. A reakcióelegyet 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jégre öntjük, mikoris kristályosodás indul meg. Keverés és 3—5 C°-ra való hűtés közben 20 perc alatt 24,0 g brómot adunk hozzá. A csapa-25 dék az adagolás alatt újra feloldódik és a reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Jeges lehűtés után a kiváló 5-bróm-l-ciklopropil-metil-5,6-dihidro-citrozint leszűrjük, hideg vízzel mossuk és vákuum exszikátorban káliumhidroxid 30 felett szárítjuk. Kitermelés 31,1 g. 30,1 g terméket 2 liter metanolból átkristályosítva 17,1 g, 143-145 C°-on olvadó terméket kapunk. 4,55 g 85%-os káliumhidroxid-oldat és 93 ml metanol 5 C°-ra lehűtött oldatához 17,5 g 5-bróm-35 -l-ciklopropilmetil-5,6-dihidro-citozint adunk. Az elegyet keverjük, miközben spontán felmelegszik. A reakció lejátszódása után az elegyet 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 40 majd vízfürdőn vákuumban 80 C°-on bepároljuk. A maradékot gőzfürdőn 300 ml vízzel kezeljük, majd jéggel gyorsan lehűtjük. A kiváló terméket szűrjük, a kapott 1-ciklopropilmetil-citozint hideg vízzel mossuk és káliumhidroxid felett szárítjuk, kiter-45 melés 9,50 g, op.: 264-266 C°. 7,60 g 1-ciklopropilmetil-citozin, 10,8 g 4-acetilszulfanililklorid és 30 ml piridin elegyét egy éjjelen át keverjük, 300 ml vízzel lassan hígítjuk és 50 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk. A reakcióelegyet 50 5 órán át állni hagyjuk, szűrjük. 13,5 g N4 -acetil-N1 -(1 -ciklopropilmetil-l,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-szulfanilamidot kapunk, op.: 218-223 C°. Az N4 -acetil-N 1 -(l-ciklopropilmetil-2-oxo-l,2-dihidro-4-pirimidinil)-szulfanilamidot a következő-55 képpen is előállíthatjuk: 495 mg 1-ciklopropilmetil-citozin, 702 mg N-acetil-szulfanililklorid, 10 ml acetonitril és 322 g trietilamin elegyét keverés közben 18 órán át vissza-60 folyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 10 ml vízzel és 3 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. A lúgos oldatot az oldhatatlan maradékról dekantáljuk és szűréssel derítjük. A szűrlet 65 pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk be, mikoris gumiszerű 4
