170013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidin-benzolszulfonamidok előállítására
3 170013 4 b) valamely (III) általános képletű vegyület (mely képletben R1 és R 2 jelentése a fent megadott és R4 jelentése acil-csoport) acilamino-csoportját elszappanosítjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban R3 helyén levő kilépő csoport pl. kvaterner ammónium-csoport (pl. trimetilammónium-csoport), kis szénatomszámú alkiltio-csoport (pl. metiltio-csoport), alkoxi-csoport (pl. metoxi-csoport), kis szénatomszámú alkilszulfonil-csoport (pl. mezil-csoport), arilszulfonil-csoport (pl. benzolszulfonil-, tozil- vagy íiaftalinszulfonil-csoport), arilszulfoniloxi-csoport (pl. benzolszulfoniloxi-, toziloxi- vagy naftalinszulfoniloxi-csoport), fenoxi- vagy p-klór-fenoxi-csoport vagy halogénatom (előnyösen klóratom) lehet. A (III) általános képletű vegyületekben R4 előnyösen alkanoil-csoport pl. acetil-csoport lehet. Eljárásunk a) változata szerint a (II) általános képletű vegyület és a szulfanilamid-alkálifémsó (pl. nátriumszulfanilamid) reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A szulfanilamidot előnyösen feleslegben (pl. két vagy három mól arányban) alkalmazhatjuk. A reakciót oldószer jelenlétében vagy anélkül hajthatjuk végre. Az R3 helyén kvaterner ammónium-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználásakor oldószerként előnyösen acetamidot, R3 helyén alkiltio- vagy alkoxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek esetében előnyösen alkanolokat, (pl. metanolt) alkalmazhatunk. Eljárásunk b) változata során egy (III) általános képletű vegyületben levő védett amino-csoportot önmagában ismert módon elszappanosítunk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy (III) általános képletű acilamino-vegyületet valamely bázissal (előnyösen alkálifémhidroxiddal pl. nátriumhidroxid vizes oldatával) kezelünk. A dezacilezést előnyösen magasabb hőmérsékleten pl. 25-100 C°-on hajthatjuk végre. A kapott (I) általános képletű reakcióterméket általánosan ismert módszerekkel (pl. kristályosítással) izolálhatjuk az oldatból. Az acilamino-csoport elszappanosítását savas körülmények között is elvégezhetjük, pl. savval katalizált alkoholízissel, előnyösen sósavas metanollal. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok önmagában ismert módon állíthatók elő (806 263 számú belga szabadalmi leírás és a jelen leírásban szereplő példák). Az (I) általános képletű vegyületek értékes antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek (pl. S. aureus Smith, S. pyogenes 4 P. vulgaris 190 és S. typhosa P58a ellen). Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatását melegvérű állatokon 18-20g súlyú svájci albino egereken végrehajtott kísérlettel határozzuk meg. Az egereket az adott mikroorganizmus minimális halálos dózisának 100-1000-szeresét tartalmazó 5%-os sertésgyomormucinnal képezett inokulummal (0,5 ml) intraperitoneálisan megfertőzzük (S. pyogenes 4-t papainnal husbouillonban szuszpendáljuk). A fertőzött inokulumot egy napos tenyészetekből nyerjük. A teszt-vegyületet orálisan a következőképpen adagoljuk: két kezelést a fertőzés napján és a következő napon 5 órás időközökben és egy-egy kezelést a fertőzés utáni második és harmadik napon. Az elpusztult állatokat felboncoljuk, míg a túlélő állatokat 2 héten át megfigyeljük. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyá-5 szatilag alkalmas bázisokkal képezett sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos iners szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat és segédanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk A készítményeket orálisan vagy parenterá-10 lisan adagolhatjuk. A készítményeket pl. tabletta, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában formulázhatjuk. A szakember által ismert bármely megfelelő hordozóanyagot (pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejet, cukrot, keményítőt, 15 magneziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) és segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) alkalmazhatunk. 20 A készítmény hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat. Előnyösen mintegy 100-500 mg (I) általános képletű vegyületet vagy ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóját tartalmazó kapszulákat vagy tablettákat 25 készíthetünk. A napi hatóanyag mennyiség az orvos előírásaitól függően általában mintegy 80 mg/kg értékig terjedhet. Az (I) általános képletű szulfonamidokat ismert 30 szulfonamid-potencírozószerekkel együtt is alkalmazhatjuk. E célra pl. (V) általános képletű 2,4-diamino-5-benzil-pirimidineket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat alkalmazhatjuk (mely képletben 35 R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil-csoport, R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoport, R5 jelentése amino-, 1—7 szénatomos alkilamino-, 40 di-(l—7 szénatomos)-alkilamino- vagy 1—7 szénatomos alkoxi-csoport, R6 jelentése 1 -7 szénatomos alkoxi-csoport azzal a feltétellel, hogy amennyiben R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, R4 hidrogénatomot 45 és R5 1-7 szénatomos alkoxi-csoportot képvisel). Az (V) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-50 -pirimidin, 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5-(2-metil-4,5-dimetoxi-benzil)-pirímidin. 55 Az (V) általános képletű potencírozószereket egy (VI) általános képletű vegyület klórozásával vagy brómozásával (ahol R7, R 8 , R s és R 6 jelentése a fent megadott) és a kapott vegyület ammó-60 niával történő reagáltatásával állíthatjuk elő. Az ammóniával történő reagáltatást előnyösen kis szénatomszámú alkanolos (pl. metanolos közegben) hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen mintegy 80—200 C°-on, különösen előnyösen 100-150 65 C°-on hajthatjuk végre. Minthogy ez a hőmérséklet-2
