170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
170000 23 24 keverés közben. Az adagolás közben az elegyből fehér csapadék válik ki. A vizes fázist 2 x 300 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot hozzáadjuk a kinolint tartalmazó szuszpenzióhoz. Az elegyet 1 órán keresztül kb. 18 C -on keverjük, majd vákuumban kb. 500 ml-re bepároljuk. Keverés közben 900 ml étert adunk a párlási maradékhoz, majd további 30 percen keresztül végzett keverés után a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 5 x 200 ml éterrel mossuk és 1 Hgmm-es vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon fehér por formájában 19,20 g fenti terméket kapunk (104,1 súly%). Forgatás: (a)b8=+78° (c= 1,00, dioxán). Ultraibolya spektrum (pH = 6-os puffer): Aai„ = 258nm(EÍ*m 185). Az infravörös és a mágneses magrezonanciaspektrum igazolták a vegyület azonosságát, továbbá azt, hogy a szóbanforgó termék kb. 15% lakton szennyezést és nyomnyi mennyiségű étert és etilacetátot tartalmaz. b)(6R,7R)-7-(R-5-benzoilamino-5-karboxipentánamido)-3-triklóracetilkarbamoiloximetilcef-3-em-4-karbonsav-mono-,Ikinoliniumsó 4,24 g (7 mmól) a) lépés szerint előállított terméket 100 ml száraz dioxánnal kezelünk, az oldószerben a termék részben oldódik. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 2,90 ml (24,5 mmól) triklór-acetil-izocianátot. A keletkezett oldatot 30 percen keresztül keverjük, szűréssel tisztítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékként kapott sárga habot kb. 10 ml acetonban oldjuk és keverés közben kb. 100 ml izopropiléterbe öntjük. A kivált fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük és 1 Hgmm-es vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon fehér por formájában 6,26 g fenti terméket kapunk (147,8 súly%). A mágneses magrezonanciaspektrum igazolja a termék azonosságát és kb. 22% lakton, 0,75 mól izopropiléter, 0,2 mól dioxán és kis mennyiségű aceton jelenlétét jelzi. c) (6R,7R)-7-amino-3-triklóracetilkarbamoiloximetilcef-3-em-4-karbonsav 4,77 g (6 mmól) b) pont szerint előállított termék 40 ml száraz metilénkloridban készített oldatát keverés közben, nitrogén atmoszférában kb. 10 C°-ra hűtjük. Az oldathoz hozzáadunk 2,20 ml (27,3 mmól) piridint, majd 2,10 ml (17,4 mmól) diklórdimetilszilánt, a képződött barna oldatot 20 perceg keresztül kb. 17 C°-on keverjük, majd -17 C°-ra hűtjük le. A hideg reakcióelegyhez 1,355 g (6,5 mmól) foszforpentakloridoto adunk és az elegyet 2 órán keresztül kb. -16C°-on keverjük. Ezután az elegyhez 0,81 ml (10o mmól) piridint adunk, az egészet előzetesen -35 C -ra hűtött metanolba öntjük és a piridines oldatot tartalmazó lombikot további 2,5 ml metanollal mossuk. Az elegyítést olyan sebességgel végezzük, hogy a kevert elegy hőmérséklete legfeljebb -10 C -ig emelkedjen. Az oldatot az adagolás után - további keverés közben - 25 perc alatt hagyjuk +9 C -ra felmelegedni, 11 ml vizet adunk hozzá és az elegy pH-ját 0,880 fajsúlyú ammóniumhidroxid-oldattal 0,3-ról 3,8-ra állítjuk be. A szilárd csapadékot is tartalmazó kétfázisú elegyet 1 órán keresztül hűtjük, majd szűrjük. A csapadékot 12 ml 50 térfo-5 gat%-os vizes metanollal, 10 ml metanollal, végül 5 ml metilénkloriddal mossuk, majd 1 Hgmm-es vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon krémszínű por formájában 1,22 g fenti terméket kapunk, (25,6súly%). Forgatás, (a)D = + 44° (c=l,02, 10 DMSO). Ultraibolya spektrum (pH = 6-os puffer): Xmax = 240nm(E||m = 133), Xmax = 263nm(EÍfm = 140). 15 A mágneses magrezonanciaspektrum igazolta a vegyület azonosságát. d) (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2--il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-20 -karbonsav (szín-izomer) 4,5 g (21,5 mmól) foszforpentakloridot feloldunk 90 ml száraz metilénkloridban és az elegyet keverés közben -15 C -ra hűtjük le. Az oldathoz 25 lassan, a hőmérsékletet -10 C alatt tartva 9 ml N,N'-dimetilacetamidot adunk és az elegyet 10 percig keverjük. Az így kapott elegyhez 3,66 g (21,5 mmól) szín-módosulatú 2-(fur-2-il)-2-metoxiimjnoecetsavat adunk és az elegyet 15 percen 30 keresztül -15 C -on keverjük. Ezután a reakcióelegyhez óvatosan 18 g tört jeget adunk, ügyelve arra, hogy az elegy -7 C fölé ne melegedjen fel. Az elegyet 10 percen keresztül keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és cseppenként 7,52 g (18 mmól) 35 (6R,7R)-7-amino-3-triklóracetilkarbamoiloximetilcef-3-em-4-karbonsav 90 ml száraz metilénkloridban és 5,5 ml (40 mmól) trietilaminban készült, előzetesen -10 C -ra lehűtött elegyéhez adjuk. A savkloridoldatot 20 perc alatt adagoljuk be az elegybe, 40 eközben a reakcióelegy hőmérsékletét -10 8 C között tartjuk. Az elegyet 80 percen keresztül keverjük, ezalatt hagyjuk +3 C -ra felmelegedni, majd 6 ml metanolt adunk hozzá. További 5 perc keverés után az oldatot 2x120 ml 3 súly/térfogat%-os 45 vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 150 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 3,5 órán keresztül kb. 20 C -on állni hagyjuk, 100 ml etilacetáttal mossuk és tömény sósavval 1,5 pH-ig savanyítjuk. A kivált olajat 50 2 x 300 ml etüacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2 x 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott 7,1 g súlyú sárga szilárd anyagot 150 ml éterrel keverjük, a szuszpenziót szűrjük, a szilárd ter-55 méket, 1 Hgmm-es vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon halványsárga szilárd anyag formájában 5,20 g fenti terméket kapunk. Hozam: 68,2%. Ultraibolya spektrum (pH = 6-os puffer). 60 Xmax = 275nm(E}^m = 385). Az infravörös és mágneses magrezonanciaspektrum igazolták a vegyület azonosságát, továbbá azt, hogy a termék ugyanannyi mennyiségű étert tartal-65 maz. 12
