170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
170000 25 26 9. példa (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-metoxiimino-2-(tien-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4--karbonsav (szín-izomer) Megismételjük a 2. példában ismertetett eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként l,09g (4 mmól) (6R,7R)-7-amino-3-karbamoiloximetilcef-3-em-4-karbonsavat és 923 mg (4,8 mmól) szín-módosulatú nátrium-2-metoxiimino-2-(tien-2-ü)-acetátot alkalmazunk. Ilyen módon 888 mg fenti vegyületet állíthatunk elő. o A termék olvadáspontja 157-163 C , , hozam: 50%. Forgatás: (a)r>° = 1,0, dioxán). Ultraibolya spektrum (pH = 6-os puffer): *max = 262,5 nm (e=15 550), Xinf = 235 nm (e = 10 350). Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: (futtatószer: I. táblázat, „A" oldószer-rendszer), Rf = 0,8. Mágneses magrezonanciaspektrum (DMSO—d6 ): csúcsok: 0,20 (dublett, J i Hz NH), 2,29 (dublett, J 2 és 5 Hz, tienü C5 -H), 2,7-2,9 (multiple«, tienil C3-H és C 4 -H), 3,40 szingulett, CONH2 ), 4,13 (dublett, J 5 és 8 Hz, C 7 -H), 4,75 (dublett, J 5 Hz, C6 -H), 5,01 és 5,34 AB-kvadruplett, J 13 Hz, C3 -CH 2 ), 6,08 (szingulett), NOCHj), 6,42 (lapos AB-kvadruplett, C2 -H 2 ). Infravörös spektrum (nujol): csúcsok (cm-1 ): 3700-2100 (C0 2 H), 3480, 3440, 3365 és 3255 (NH és NH2 ), 1760 (azetidin-2-on), 1722 (C02 H), 1709 (OCONH 2 ), 1652 és 1530 (CONHj). 10. példa (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4--karbonsav (szín-izomer) 1,5 ml N,N'-dimetilacetamidot hozzáadunk 750 ml (3,6 mmól) foszforpentaklorid 15 ml vízmentes diklórmetánban készült oldatához, amelyet előzőleg -10 C°-ra hűtöttünk le. A kapott szuszpenzióhoz az adagolás után 10 percei 612 mg (3,6 mmól) szín-módosulatú 2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoecetsavat adunk. Az adagolás hatására homogénné vált elegyet 15 percen keresztül -10 C -on keverjük, 3 g jeget adunk hozzá és 10 perc reagáltatás után a fázisokat választótölcsérben elkülönítjük egymástól. A szerves fázist lassan (5 perc alatt) 1,05 g (3 mmól) (6R,7R)-7-amino-3-klóracetilkarbamoiloximetilcef-3-em-4-karbonsav 0,9 ml (6,5 mmól) trietilaminban és 15 ml diklórmetánban készült oldatához adjuk, amelyet előzőleg -10C°-ra hűtöttünk le. Az elegyhez 40 perc múlva 1 ml metanolt adunk, majd az adagolás után 5 perccel a reakcióelegyet 2 x 150 ml 3 súly/térfogat%os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot 25 ml etilacetáttal mossuk és 4 órán keresztül 20 C -on állni hagyjuk. Az oldatot kétszer etilacetáttal mossuk, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, végül háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton megszárítjuk, aktívszénnel de-5 rítjük, végül vákuumban bepároljuk. A kapott 1,15 súlyú halványsárga szilárd anyagot (hozam: 87%) dietiléterrel mosva és leszívatva 0,91 g fenti terméket kapunk, hozam: 71%. Ultraibolya spektrum (pH = 6-os puffer): 10 Xmax = 274 nm (e = 17300). Az infravörös és a mágneses magrezonanciaspektrum megegyezett az előbiekben előállított mintáéval. 11. példa (6R,7R)-3-karbamoüoximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-20 karbonsav (szín-izomer) (i) módszer 750 ml acetont lehűlünk 0C°-ra, 28,8 ml 25 (240 mmól) triklóracetil-izocianátot adunk hozzá és a reakcióelegyet ismét 0 C -ra hűtjük. Az oldathoz keverés közben, 5 perc alatt részletekben hozzáadunk 45,6 g (120 mmól) szín-módosulatú s ( 6R,7 R)-7 -[ 2 -{fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-30 -hidroximetilcef-3-em-4-karbonsavat. Az adagolást olyan ütemben végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete legfeljebb 6C legyen. A sárga színű oldatot további 15 percen keresztül keverjük, majd 4,5 ml metanolt adunk hozzá, 60 ml térfogatra 35 bepároljuk és a párlási maradékot 750 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz hozzáadjuk 45.3 g (540 mmól) nátriumhidrogénkarbonát 600 ml vízben készített oldatát, 4,5 g csontszénnel kezeljük, majd a csontszenes szuszpenziót 2 órán keresztül 40 szobahőmérsékleten keverjük. A csontszenet Kieselguhron keresztül történő szűréssel eltávolítjuk és a halványsárga szűrlet pH-ját híg sósav hozzáadásával 4,5-re állítjuk be. Az oldatot vákuumban térfogatának felére pároljuk be, a párlási maradékhoz 45 azonos térfogatú vizet adunk. Az elegy pH-ját híg sósavoldattal 2,0-ra csökkentjük, a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, 3x150 ml vízzel mossuk, 16 órán keresztül 40 C°-on vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 37,46 g fenti terméket kapunk, ho-50 zam:73,5%. Forgatás: (a)&° = +63,7° (c=l,0, 0,2 M 7-es pH-jú foszfát puffer). Ultraibolya spektrum (pH = 6-os foszfát puffer): Xmax = 274 nm(e= 17600). 55 Az infravörös és a mágneses magrezonanciaspektrum igazolta a vegyület azonosságát. (ii) módszer: 60 3,81 g (9,55 mmól) (6R,7R)-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-hidroximetilcef-3-em-4-karbonsav (szín-módosulatú vegyület) 70 ml diklórmetánban és 25 ml tetrahidrofuránban készített szuszpen-65 zióját 5 C -on 2,6 ml (25 mmól) diklóracetil-izo-13
