170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
21 170000 22 percen keresztül jégfürdőn állni hagyjuk és így a szilárd anyag teljes feloldódását elősegítjük. A trifluorecetsav feleslegét forgólombikos bepárlóbari eltávolítjuk, a párlási maradékot 5 ml etilacetáttal digeráljuk. Ilyen módon 3,3 g (94%) szín-módosulatú (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonSavat kapunk. A szilárd terméket szűrés után dietiléterrel mossuk. A szabad savat acetonban oldjuk és acetonban oldott nátrium-2-etilhexanoát kis feleslegével kezeljük (erre a célra 8 ml 1 mólos reagens-oldatot alkalmazunk.). A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 C -on keverjük, majd a célvegyület nátriumsót (2,3 g, 73% szűréssel elkülönítjük. A nátriumsót külön előállított további 0,8 g nátriumsóval egyesítjük és 250 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot 2x100 ml, majd lx 50 ml éterrel mossuk, végül liofilizáljuk. Ilyen módon 2,66 g szín-izomer nátrium-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-fur-2-il)-2-metoxiirninoacetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot különíthetünk el. Forgatás, (a)& = +73,5° (c = 1,06, DMSO). Ultraibolya spektrum (pH = 6-os puffer): \max = 274nm (e=16 500). Infravörös spektrum (nujol): csúcsok (cm"1 ): 3330, 3250 (NH,NH 2 és H 2 0), 1752 (azetidin-2-on), 1652 és 1600 (karboxilát), Mágneses magrezonanciaspektrum (DMSO-d6 ), csúcsok: 0,24 (dublett, J-Hz,CONü, 2,12 (dublett, J2Hz, furil Cs -Ü), 3,25 és 3,30 (multiple«, furil C3-H és C4-H), 3,44 (széles szingulett, CONH2 ) 4,34 (dublett, J 5 és 8Hz, 0 7 C 7 -H), 4,92 (dublett, J4,5Hz, C6 -H), 5,15 (kvadruplett, J13Hz Ca-Cüa),'6,07 (szingulett, NOCH3 ), 6,58 (kvadruplett, J 18 Hz, C2 -H 2 ). Elemanalízis C,6 H t sN 4 NaOgS.0.5H 2 0 = 455,37 összegképletre vonatkoztatva: Számított: C =42,2% H = 3,5%, N = 12,3%, S =7,0%, Talált: C =42,0% H = 3,8% N =12,1% S =7,2%. 7. példa (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4--kaxbonsav (szín-izomer) 35 g tört jeget adunk hozzá. Az adagolás után az elegyet további 10 percen keresztül 0 C -on keverjük, majd az alsó diklórmetános fázist 10 perc alatt hozzáadjuk a fentiek szerint előállított cefa-5 losporin-oldathoz. A cefalosporin-oldatot előzetesen -10 C -ra hűtjük le, így az elegy adagolás közben lassan 0 C -ra melegszik fel. Az elegyet 1 órán keresztül 0—2 C -on keverjük, ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 1 óra alatt hagyjuk 1° 20 C -ra felmelegedni. Végül az elegyet lassan 1,15 liter hideg vízzel hígított 5 C°-os 100 ml 2n sósavoldathoz adjuk. A keletkezett kétfázisú elegy pH-ját további 10 ml 2 n sósavval 2 alá csökkentjük, az elegyet keverjük és 5 C°-nál alacsonyabb 15 hőmérsékletre hűtjük le. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 100 ml diklórmetánnal, majd 250 ml vízzel mossuk, végül éjszakán át vákuumban 40 C -on szárítjuk. Ilyen módon 22,04 g fenti terméket kapunk, hozam: 86,6%. Forgatás: 20 (a)?)0 = + 58 o (c=l,08, DMSO). Ultraibolya spektrum (pH = 6-os foszfátpuff er): Xmax = 274nm (e=17 500). Infravörös spektrum (nujol): t-csúcsok: (cm-1 ): 3480, 3440, 3367, 3255 és 3133 25 (NH és NH2 ), 2725 és 2990 (C0 2 H), 1760 (azetidin-2-on), 1728, 1712 és 1698 (OCONH2 és C02 H), 1655 és 1530 (CONH). Mágneses magrezonanciaspektrum (DMSO-d6 ): 30 csúcsok: 0,25 (dublett, J 8 Hz, CONH), 2,18 (szingulett, furil Cs -H), 3,28 és 3,4 (multiple«, furil C4-H és C 3 -H), 3,42 szingulett, CONH), 4,19 (dublett, J 8 és 5 Hz, C7 -H), 4,80 (dublett, J 5 Hz, C6 -H), 5,06 és 5,39 (kvadruplett, J 13 35 Hz, C3 -CH 2 ) 6,09 (szingulett, NOCH 3 ), 6,44 (lapos kvadruplett, C2 -H 2 ), 7,99 (0,03 mól CH3 CON(CH 3 ) 2 . 4° 8. példa a)(6R,7R)-7-(R-5-benzoilamino-5-karboxipentánamido)-3-hidroximetilcef-3-em-4--karbonsav-monokinoliniümsó-monohidrát 45 50 75 ml N,N'-dimetilacetamid, 75 ml acetonitril, 42 ml (0,3 mól) trietilamin és 16,40g (0,06 mól) (6R,7R)-7-amino-3-karbamoil-oximetilCef-3-em-4-karbonsav elegyét jégfürdőn lehűtjük, majd 10 ml vizet adunk az elegyhez. Az elegyet 45 percen 55 keresztül 0-2 C közötti hőmérsékleten keverve a szilárd anyag lassan feloldódik és sárga oldat keletkezik. 14,99 g (0,072 mól) foszforpentaklorid 150 ml száraz diklórmetánban készült szuszpenzióját 60 0 C -ra hűtjük és 27,5 ml N,N'-dimetil-acetamidot adunk hozzá. A kapott oldatot -10 C -ra hűtjük és 12,17 g (0,072 mól) szín-módosulatú 2<fur-2-ü> -2-metoxiiminoecetsavat adunk az oldathoz. Az elegyet 15 percen keresztül -10 C -on keverjük, majd 65 18,45 g (30 mmól) (6R,7R)-7-(R-5-amino-5-karboxipentánamido)-3-hidroximetilcef-3-em-4-karbonsav-monokáliumsó 93 ml vízben készített oldatát jég-víz fürdő segítségével 0-5 C -ra hűtjük, majd az oldathoz 25 perc alatt 63 ml acetonban oldott 5,19 ml (45 mmól) benzoilkloridot adunk. A reakcióelegy pH-ját szükséges mennyiségű 30 súly%-os vizes trikálium-ortofoszfát adagolásával 8,5 ± 0,1 értéken tartjuk (ehhez kb. 100 ml oldatra van szükség). Az elegyet további 5 percen keresztül keverjük, majd 150 ml etilacetátot adunk hozzá, és pH-ját orto-foszforsav adagolásával 5,6-ra csökkentjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist további 2 x 300 ml etilacetáttal mossuk. Az egyesített extraktumokat 200 ml vízzel mossuk, a mosóvizet és a vizes fázist egyesítjük, 600 ml vízzel hígítjuk és 600 ml etilacetátot adunk hozzá. Az elegy pH-ját keverés közben ortofoszforsawal 2,0-ra állítjuk be. A szerves fázist elkülönítjük és 25 ml etilacetátban oldott 10,64 ml (45 mmól) kinolint adunk hozzá 11
