169970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(4-fenoxi-fenil)-1,3,5-triazin származékok, ilyeneket tartalmazó gyógyszerek előállítására

11 169970 II. táblázat 12 Az 1., 2., 3., 12. és 13. kiviteli példák célvegyületei és az 1-[(4-amino-2-propil-5-pirimidinil)-metil]-2-pikolinium-klór-hidroklorid (=P) hatásának összehasonlítása emlősök kokcidiózisánál (Eimeria falciformis) Kiviteli példa száma 100 50 25 Dózis 10 mg/testsúlykilogrammban 5 2,5 1 0,5 0,25 0,1 1. 2 2 2 1 0 2. 2 2 2 2. 2 2 1 0 3. 2 2 2 2 2 2 1 0 12. 2 2 2 2 1 0 13. 2 2 2 2 2 2 1 0 P 0(x) (x) 500 mg/testsúlykilogrammnál: 1, 250 mg/testsúlykilogrammnál: 0. Magyarázat: 2 = hatás, 1 = csekély hatás, 0 = semmi hatás. 30 Ha például 11 napos csibéket az Eimeria tenella, a vakbélkokcidiózis kórokozója, 30 000 sporulázott oocisztájával megfertőzünk, akkor a kezeletlen kontroliból 30-70% elpusztul. A túlélő csibék a fertőzés utáni 7.-9. naptól naponta 1 g székletre számolva (OpG) 300 000 - 500 000 oocisztát ürítenek. A megbetegedés során a súlynövekedés jelentős csökkenése és a vékonybél makroszkopikusan felismerhető patológiás elváltozása 35 következik be, amely súlyos vérzésekhez vezet. Az Eimeria tenella elleni hatékonyság vizsgálatánál a találmány szerinti vegyületeket a fertőzés előtti 3. naptól a fertőzés utáni 9. napig (a kísérlet vége) a táplálékkal adtuk be. Az oociszta-számot a Mc-Master-kamra segítségével határoztuk meg [lásd Engelbrecht et. al., Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin, 172. oldal, Akademie—Verlag Berlin (1965)]. Az emlősök kokcidiózisára példaként megnevezett Eimeria falciformis fertőzés kezelése egéren a fertőzés utáni 1., 2., 3., 6., 7. és 8. napon történt. A fertőzés egerenként (15 g súlyú) 10 000 sporulázott oocisztával történt. A kezeletlen kontrolloknál 50 a fertőzés utáni 7. naptól masszív oociszta kiválasztás, véres hasmenés és az állatok 30%-ánál fertőzés okozta elpusztulás lép fel. közben 20 C°-on 1,8 g (17 mmól) klórkarbonil-izocianátot csepegtetünk hozzá. Ezt követően 1 óráig keverjük 20 C°-on és 3 óráig forráspont hőmérsékletén. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a kivált VI képletű 1 -[4-(4'-trifluormetoxi-fenoxi)-fenil]-3-etil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH, 3H,5H)-triont leszívatjuk és tisztításra etilacetát-petroléter-elegyből átoldjuk. Op.: 176—7 C°. Kitermelés: az elméleti 67%-a. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 40 2: példa: 1 -[ 3,5 -diklór-4-(4'-trifluormetoxi-fenoxi)-fenil]-3-metil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, op.: 198-9 C°. 45 3. példa: l-[3,5-diklór-4-(4'-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-3-metil-l ,3,5-triazin-2,4,6(1 H,3H,5H)-trion, op.: 235 C°. Előállítási példák 1. példa l-[4-(4'-Trifluormetoxi-fenoxi)-fenil]-3-etü-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion (VI). 55 60 5g (14,7 mmól) 154-5 C° olvadáspontú N-[4--(4'-trifluormetoxi-fenoxi)-fenil]-N'-etil-karbamidot 50 ml abszolút toluolban szuszpendálunk és keverés 65 4. példa: l-[4-(4'-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-3-etil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, op.: 177 C°. 5. példa: l-[4-(4'-trifluormetiltio-fenoxi)-feniIJ-3-metil-l ,3,5-triazin-2,4,6(l H,3H,5H)-trion, op.: 141 C°. 6