169958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoci-prosztánsavak alkilszármazékainak előállítására
13 16" 58 •• 14 7 -[ 2 -( 3 -hidroxi-3-metil-l -transz-oktenil)-5-oxo-ciklopentil]-heptánsav (lásd a 68. példát), 5,0 mg/kg/ /nap, és 7-[2-(3-hidroxi-4,4-dimetil-l-transz-oktenil)-5-oxo-ciklopentil]-5-cisz-hepténsav (lásd a 68. példát) 5,0 " mg/kg/nap. A fentiekben említett telítetlen vegyületek hatásossága különösen figyelemreméltó annak a ténynek a fényében, hogy a teljesen telített 15-metil-analóg, a 3 671 570 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett 2-(3-hidroxi-3-metil-oktil)-5-oxociklopentil-heptánsav a fentiekben ismertetett kísérletben vizsgálva nem okoz teljes abortuszt 30 mg/kg/nap dózisnál kisebb mennyiségben beadva. Továbbá a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek felhasználhatók terhes állatok szülésének megindítására a szülés várható időpontjában vagy azt megelőzően. Ha az (1) általános képletű vegyületeket magzatelhajtó szerként vagy a szüíés megindítására használjuk, akkor intravénásán adjuk be őket percenként 0,01-100 mg/kg dózisban mindaddig, míg a idvánt hatást elérjük. Az (1) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá álatokban az ösztrusz (fogamzóképességi szakasz) szinkronizálására és az ovuláció (petelelökődés) szabályzására. Háziállatoknál, például lovaknál, marháknál, juhoknál, sertéseknél vagy kutyáknál gyakran kívánatos az ösztrusz szinkronizálása annak érdekében, hogy mesterséges megtermékenyítés vagy megfelelő genetikai tulajdonságokat mutató hímmel végrehajtott pároztatás optimális körülmények között legyen elvégezhető. Korábban e célra az állatoknak petelelökődést gátló hatóanyagot adtak be, e hatóanyag adagolását röviddel a mesterséges megtermékenyítés vagy a pároztatás előtt megszakították, a petelelökődés és az ösztrusz kiváltására az LH (luteinizáló hormon) és az FSH (foliculus stimuláló hormon) természetes képződését elősegítették vagy pedig az állatoknak a nemi mirigyek működését elősegítő hormonokat, vagy más néven, gonadotróp hormonokat adtak be. Ez a módszer azonban nem volt teljesen megfelelő, mert ha a gonadotróp hormonok beadását nem alkalmazták, akkor egy előre meghatározott időben az ovuláció csak az állatok egy részénél következett be. Másrészt a gonadotróp hormonok magas beszerzési »ára és a beadásukkor jelentkező mellékhatások ezt a módszert is hátrányossá teszik. Ha viszont a pároztatás vagy a mesterséges megtermékenyítés számára előre meghatározott időintervallum előtt az állatoknak valamely (1) általános képletű vegyületet adunk be, akkor lehetséges az ovuláció és az ösztrusz lényegében teljes szinkronizálása, vagyis az állatok az előre meghatározott időintervallumban lesznek fogarfizóképesek. A valamely (1) általános képletű vegyülettel végzett kezelést követő ovuláció- és ösztrusz-időpont elhúzódása az állat fajától függ. így például rágcsálóknál (például patkánynál vagy hörcsögnél) az ovuláció az (1) általános képletű vegyület beadását követően 18 óra múlva következik be, míg lovaknál az ovuláció rendszerint az (1) általános képletű vegyület beadását követően egy hét múlva megy végbe. Közelebbről az ösztrusz szinkronizálását és az 5 ovuláció szabályzását lovakban úgy érjük el, hogy valamely (1) általános képletű vegyületet beadunk, vagy lovak egy csoportjának a sárgatest (corpus luteum) működésének idején (rendszerint a ciklus 5-16. napja), vagy pedig az ösztrusz várható kez-10 dete előtt két vagy három nappal. Például a 7-[2a-hidroxi-5-(3-hidroxi-3-metil-l-transz-oktenil)-ciklopentil]-5-cisz-hepténsavat steril oldatok formájában intrauretin (méhen keresztül), szubkután vagy intramuszkulárisan adjuk be. A vegyület alkalmazott 15 összdózisa mintegy 0,1-100 mg/500 kg, előnyösen mintegy 5-25 mg/500 kg és ezt az összdózist vagy egyetlen dózisként vagy elnyújtva 72 óra leforgása alatt adjuk be. Gyakorlatilag az utóbbi beadási mód esetében előnyös, ha az összdózis felét-felét 20 két egymást követő napon adjuk be. így például ha lovak egy csoportjának az ösztrusz várható időpontja előtti második és harmadik napon a hatóanyagot a fenti módon adjuk be, akkor az ösztrusz 24—48 órán belül bekövetkezik, amit az-25 után a legtöbb állatnál 6-7 nap múlva az ovuláció követ, mint ez megállapítható a petefészek végbélen át történő kitapintásával. Hatóanyagot nem kapott kontrollcsoportban az ovuláció jelentkezése meglehetősen egyenlőtlenül 30 szóródott az ösztrusz kezdete utáni 3. és 8. nap között. A találmány szerinti eljárást az a), b) és c) reakcióvázlatokkal illusztráljuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyag-35 ként alkalmazott vegyületek közül az R5 helyettesítőként etilcsoportot hordozó A képletű L csoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítását Warner, D. T. [J. Org. Chem., 24, 1536. (1959)] ismerteti. Ezzel a módszerrel a megfelelő 40 bróm-malonsav-di(rövidszénláncú)alkilésztert használva előállíthatók az olyan (2) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése olyan A képletű csoport, amelyben R5 jelentése etilcsoporttól eltérő rövidszénláncú alkilcsoport. 45 L helyettesítőként B vagy C képletű csoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyületek előállíthatók a 3 773 795 számú Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírásban ismertetett módon. Röviden szólva, ezeket a kiindulási anyagokat az 50 alábbi módon állítjuk elő (Z és m jelentése az alábbiakban megegyezik korábban megadott jelentésükkel): Egy 2-[cd-karboxi-(CH2 )-Z-CH 2 ]-ciklopent-2-én-l-on valamelyik rövidszénláncú alkilész= terét, előnyösen metilészterét — ezek a vegyületek 55 könnyen előállíthatók valamely (7) általános képletű 2-[co-karboxi-(CH2 ) m -Z-CH 2 ]-ciklopent-2-én-l-on (lásd még az a) reakcióvázlatot) és valamely, rövidszénláncú alkanol, előnyösen metanol reagaltatása útján p-toluol-szulfonsav jelenlétében — nitro-60 -metánnal reagáltatjuk valamilyen rövidszénláncú alkálifém-alkoholát, előnyösen nátrium-metilát jelenlétében, amikor is egy 2-[co-karboxi-(CH2 ) m -Z-CH 2 ] -3-nitrometil-l-ciklopentanon rövidszénláncú alkilészterét, előnyösen metilészterét kapjuk. Az utóbbi 65 vegyület 1-oxocsoportját nátrium-bór-hidriddel re-7
