169958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoci-prosztánsavak alkilszármazékainak előállítására
3 169958 4 rez, F. S. és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc, 94, 7823.(1972), Kluge, A. F. és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc, 94, 9256. (1972), és Abraham, N. A.: Tetrahedron Letters, 451. (1973). A későbbiekben Bagli és Bogri a 11-dezoxi-prosztaglandin származékok előállítására szolgáló eljárásukat kiterjesztették a 15-helyzetben alkilcsoportot hordozó 9-oxo-15-hidroxi-prosztánsav-származékók előállítására is (lásd a 3 671 570 számú- Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Ezek a 15-alkil-származékok vérnyomáscsökkentő, illetve a magas vérnyomást csökkentő, továbbá hörgőgörcsoldó és a gyomorsav kiválasztását gátló hatásúak, valamint gátolják a vérlemezkék aggregálódását és elősegítik az aggregálódott vérlemezkék dezaggregálódását. Megjegyezzük, hogy a fentiekben ismertetett, 9-és 15-helyzetben oxigénatomot tartalmazó szintetikus prosztánsav-származékok biológiai hatása csaknem megegyezik a ^ természetes prosztánsav-származékok hatásával, annak ellenére, hogy a természetes prosztánsav-származékokkal ellentétben a 11-helyzetben nem hordoznak hidroxilcsoportot. A természetes prosztánsav-származékok közül a legutóbbi időkben leginkább bizonyos 15-metil- és 16,16-dimetil-származékok kerültek az érdeklődés középpontjába. Szakirodalmi adatok szerint ugyanis a 15-metil-PGF2a és a 15-metil-PGE 2 metilészterei képesek rhesus-majomban és emberben a terhesség megszakítására [Kirton, K. T. és munkatársai: Ann. N. Y. Acad. Sei., 180, 445. (1971)]. Ismeretes továbbá az is, hogy a 15(R)-metil- és a 15(S)-metil-PGE2 gátolja a gyomornedv kiválasztását (lásd Medical World News, 70M oldal, 1972. október 20-i szám). Ismert továbbá másrészt az is, hogy a 16,16-dimetil-PGE2-metilészter gátolja a gyomorsav kiválasztását (Chemistry and Engineering News, 12. oldal, 1972. október 16-i szám). Itt látjuk szükségesnek megjegyezni, hogy a természetes PGE!, PGE2 , PGF ia és PGF 2a hátrányos módon viszonylag kevésbé stabil [lásd Oesterling, T. 0. és munkatársai: J. Pharm. Sei., 61, 1861. (1972)]. Jól ismert például, hogy a PGEi és a PGE2 11-hidroxilcsoportja készségesen résztvesz dehidratálási reakciókban mind savas, mind bázikus közegben [Bergström, S. és munkatársai: J. Biol. Chem., 238, 3555. (1963), Corey, E. J. és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc, 90, 3245. (1968), Pike, J. E. és munkatársai: J. Org. Chem., 34, 3552. (1969), és Karim, S. M. M.: „The Prostaglandins, Progress in Research" című könyvének 10. oldala, megjelent a Wiley-Interscience new yorki könyvkiadó gondozásában 1972-ben]. A prosztaglandin-származékok kutatásában jártas szakemberek felismerhették, hogy a természetes vegyületeknek ezt a hátrányát mindig számításba szükséges venni e vegyületek előállításának gyakorlati szempontjait, valamint a tárolásukra alkalmas készítmények jellegét vizsgálva. Ugyanakkor az általunk kidolgozott eljárással előállítható prosztánsav-származékok mentesek a fenti hátránytól. Röviden szólva, bár ismert, hogy a 11-dezoxi-prosztaglandinok 15-helyzetben alkilcsoportot hordozó származékai, mint a természetes prosztaglandinok 15- és 16-helyzetben alkilcsoportot hordozó származékai a gyomor- és bélrendszerre hatnak, továbbá a 15-helyzetben alkilezett természetes prosztaglandinok közül bizonyos vegyületek metilészterei a szaporítószervrendszerre hatnak, nem volt 5 ismeretes azonban, hogy az utóbbi hatás a 11-dezoxi-prosztaglandin-származékok 15- és/vagy 16-alkilezett analógjai esetében is jelentkezik. Azt találtuk, hogy a 11-dezoxi-prosztaglandin-származékok vagy más néven 11-dezoxi-prosztán-10 savak 15- és/vagy 16-helyzetben alkilezett új analógjai nem várt mértékben hatásosak a szaporítószervrendszerre, különösen hatásosak pedig az abortusz kiváltásában, az ösztrusz szinkronizálásában és az ovuláció, vagyis a petelelökődés szabályzásában 15 állatoknál. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az (1) általános képlettel jellemezhetők. Az (1) általános képletben 20 ni értéke 2, n értéke 3, X hidroxilcsoportot jelent, Y jelentése hidrogénatom, vagy X és Y együtt oxocsoportot jelentenek, 25 Z jelentése -(CH2) 3 -, cisz-CH=CH-CH 2 - vagy cisz-CH2 -CH=CH- csoport R1 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, továbbá R2 , R 3 és R hidrogénatomot vagy rövidszénláncú 30 alkilcsoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy R2 , R 3 és R 4 helyettesítők közül legalább az egyik rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, illetve ezen helyettesítők közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom. 35 Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében olyan eljárással állítjuk elő, amelyben kiindulási vegyületekként (2) általános képletű aldehideket használunk. A (2) általános 40 képletben L jelentése A, B vagy C képletű csoport, a csoportokban viszont R1 és R 5 rövidszénláncú alkilcsoportot és R6 hidroxilcsoport megvédésére alkalmas csoportot jelöl, míg Z és m jelentése a fenti. 45 A (2) általános képletű aldehid L csoportjának jellegétől függően a találmány szerinti eljárást az alábbiakban ismertetett módon foganatosítjuk: Ha a kiindulási vegyületként használt (2) álta-50 lános képletű vegyületben L jelentése A csoport, akkor valamely (2) általános képletű vegyületet valamely (AlkO)2 POCH 2 COCR 3 R 4 -(CH 2 ) n CH 3 általános képletű Wittig-reagenssel - ahol Alk jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, míg 55 R3 , R 4 és n jelentése a fenti- reagáltatunk, majd a kapott (3) általános képletű vegyületet - ahol L, R3 , R 4 és n jelentése a fenti- valamilyen fémbór-hidriddel ~ vagy egy (rövidszénláncú)alkil-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk, és 60 ezt követően a kapott (4) általános képletű vegyületet -ahol L, illetve, A R3 , R 4 és n jelentése a fenti, R7 hidrogénatomot jelent és R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport -kívánt esetben dihidropiránnal vagy egy trimetil-65 -halogén-szilán és hexametil-diszilazán elegyével ke-2
