169938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás szteroid-éterek hasítására
3 169938 4 Az AIR1R2R3 általános képletű alumíniumalkil-vegyületek például a következők lehetnek: triizobutilalumínium, dietilalumíniumhidrid, di-(n-butil)-alumíniumhidrid és a diizobutilalumíniumhidrid. Azonban az alumíniumhidrid is alkalmas erre a célra. A találmány szerinti eljárás véghezvitelére azok az oldószerek alkalmasak, melyek a reaktánsokkal szemben inertek és amelyek forráspontja 160C -nál alacsonyabb. Ilyen módszerek, például az aromás szénhidrogének, mint amilyen a benzol, toluol, xilol, az alifás szénhidrogének, mint amilyen a hexán, ciklikus szénhidrogének, mint amilyen a ciklopentán és a ciklohexán, valamint ezek egymással alkotott elegyei, mint például a ligroin és a benzin. A kiindulási anyagként alkalmazott szteroid-éter egy aromás A-gyűrűvel és ezen túlmenően a szteroid molekulában legalább egy további, például a 6-, 7-, 8-, 9(11)-, 14- és/vagy 16-helyzetben, kettőskötéssel rendelkezik. Ezenkívül a szteroid molekula gyűrűi a szokásos módon, például az 1-, 2-, 4-, 6-, 7-, 16- és 17-helyzetben kevés szénatomos alkil-csoportokkal, az 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 11-, 16-, 17-, 20- és/vagy 21-helyzetben hidroxi-csoportokkal lehetnek helyettesítve. A lehasítandó éter-csoport, tetszés szerinti, például metoxi-csoport, etoxi-csoport, izopropoxi-csoport, n-butiloxi-csoport, benziloxi-csoport és ciklopentiloxi-csoport. Az éter-csoportok a szteroid molekula bármely lehetséges helyén, például az 1-, 2-, 3-, 6-, 7-, 11-, 16- és 17-helyzetben előfordulhatnak. A szteroid-étert az ösztrán-, 18(kevés szénatomos)-alkil-ösztrán- és a 19-nor-pregnán-sorból származtathatjuk. A találmány szerinti eljárással ily módon olyan aromás szteroidétereket hasíthatunk, amelyek nem tűrik a magas hőmérsékletet és savérzékenyek, mivel a találmány szerinti eljárás a Grignard-reagensekkel végzett ismert szteroid-éter hasítási eljárásokhoz képest kíméletesebb és egyszerűbben kivitelezhető. Amíg a szteroid molekulában jelenlevő szén-szén kettőskötést a találmány szerinti eljárás nem támadja meg, a karbonil-csoport oxigénatomja hidroxi-csoporttá redukálódik. Ha ezeket a keto-csoportokat megpróbáljuk, például ketálozással, etüéndioxi-csoportként megvédeni, akkor az eljárás során egy éterkötés felhasad és egy 2-hidroxi-etoxi-szteroid képződik, amely csak hosszabb reakció után hasad a megfelelő hidroxivegyületté. Az észter-csoportok, mint amilyen a formiloxi-csoport, a találmány szerinti eljárás során reduktív elszappanosodást szenvednek. Amennyiben a szteroid-éter molekulában szabad hidroxi-csoportok vannak, különösen, ha ezek fenolos jellegűek, az alumíniumvegyületet megfelelő fölöslegben kell alkalmaznunk, mivel ennek egy részét a hasítandó vegyület komplexként megköti. Ez a komplex azonban a reakcióelegy feldolgozása során újból hidrolizál. A találmány szerinti eljárást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a szteroid-étert valamely iners oldószerben oldjuk, illetve szuszpendáljuk, az alkilalumínium-vegyületet vagy alumíniumhidridet levegő kizárása mellett lassan az elegyhez adagoljuk és enyhe melegítést alkalmazunk, mimellett adott esetben az elegy hőmérséklete az oldószer, illetve 5 oldószer elegy forráspontjáig emelkedhet. Bár a hasadás már szobahőmérsékleten végbemegy, célszerű az éterhasadás reakcióképességének emelése miatt az elegyet melegítenünk. Az alumíniumvegyületet célszerűen fölöslegben alkalmazzuk. Általában 10 1,1-3 mól alumínium-vegyületet használunk 1 mól szteroid-éter-csoportra. A reakció lezajlása után a fölöslegben levő alumínium-vegyületet megbontjuk, például alkohollal és végül vizes alkohollal. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált csapadékot 15 elkülönítés után szárítjuk és valamely szerves oldószerrel extraháljuk. Azoknál a szteroid-alkoholoknál, melyek alacsony hőmérsékleten híg savakkal szemben stabilak, a fölöslegben levő alumínium^ vegyület megbontása után a reakcióelegyet rögtön 20 híg savba, például 2% sósavba, önthetjük, a kivált anyagot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. A további feldolgozást és tisztítást önmagukban ismert módokon, mint például átkristályosítással vagy kromatografálással, végezzük. A következő 25 példák közelebbről világítják meg a találmány szerinti eljárást. 1. példa 30 10,0 g 3-metoxi-l ,3,5(10),7-ösztratetraén-17j3-olt 100 ml száraz toluolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 20 perc alatt nitrogénáramban keverés közben 20 C -on 125 ml diizobutilalumíniumhidrid 35 toluollal készített 20%-os oldatát csepegtetjük. További nitrogénáram és keverés mellett a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az elegyet ezután 0C hőmérsékletre hűtjük és jeges hűtés közben nitrogénáramban az 40 alumínium-vegyületet 25 ml etanol, majd 25 ml etanol-víz 1 :1 arányú elegyének becsepegtetésével megbontjuk. A reakcióelegyet 20 C -on 30 percig keverjük. Az oldószert végül vákuumban desztilláljuk. A maradékot 100 ml metanolban feliszapoljuk 45 és 500 ml vizet) adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A száraz maradékot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldathoz 1 g aktívszenet adunk és a szén leszűrése után a szűrletet' 30 ml-re betöményítjük. 50 Hűtés hatására 8,84 g 1,3,5(10), 7-ösztratetraén-3,17-diol kristályosodik ki. Olvadáspont: 173-175 C°, [a]D = +208,6° (dioxán), e28 o =2160, 55 2. példa 1,0 g 3-metoxi-l ,3,5(10),7-ösztratetraén-17|3-olt 10 ml xilolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 5 perc alatt keverés közben és nitrogénáramban 60 18,5 ml triizobutilalumíniumot (20%-os xilolos oldatban) adunk és a reakcióelegyet 28 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az elegyet körülbelül 0 C°-ra hűtjük, 5 ml etanollal és végül 5 ml 1 :1 arányú etanol-víz-eleggyel bontjuk. 65 Á további feldolgozást és tisztítást az 1. példában 2
