169937. lajstromszámú szabadalom • Eljráás 2-aminoalkil-3-fenil-indolok előállítására
15 16" 37 16 vízbe öntjük. A csapadékot elválasztva és szárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. forraljuk, és jég és 10%-os vizes ammóniaoldat keverékére öntjük. A keveréket kloroformmal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Bepárolva 14 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk. Ennek egy mintája éter-petroléter-elegyből átkristályosítva 179—180 -on olvad. A hidroklorid előállítására a bázist etanolban oldjuk, az oldatból tömény sósavval kicsapjuk a hidrokloridot, és elválasztás után megszárítjuk. Olvadáspontja 226-228°. 4. példa a) 2-Acetil-6-bróm-5-klór-3-fenil-indol 88 ml 2 mólos (0,18 mól) metillítium-oldatot hozzáadunk 19,3 g (0,055 mól) 6-bróm-5-klór-3-fenil-indol-2-karbonsav 150 ml vízmentes tetrahidrofu-O ránnal készült, 0—5 -os kevert szuszpenziójához, miközben a hőmérsékletet 10 alatt tartjuk. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 4 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres réteget vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz petrolétert adva 15,6 g kristályos terméket kapunk. b) 2-(l -Aminoetil)-6-bróm-5-klór-3-fenil-indol 18,8 g (0,054 mól) 2-acetil-6-bróm-5-klór-3-fenil-indol 100 ml etanollal és 4,5 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 4,72 g (0,056 mól) metoxiamin-hidrokloridot. A keveréket visszafolyatás közben 5 óra hosszat forraljuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepárolva 19,85 g 6-bróm-5-klór-2-(l-metoxiiminoetii)-3-fenilindolt kapunk. A kapott terméket feloldjuk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban és hozzáadunk 105 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készült diboránoldatot. A reakciókeveréket 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 80 ml 5 n sósavat. A savas oldatot 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, jeges ammóniaoldatba öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepárolva a nyers terméket kapjuk. A kapott 12,2 g (60%) hidroklorid-só olvadásontja 190-200°. A 2-(l-aminoetil)-6-bróm-5-klór-3-fenil-indolt a fentivel azonos kitermeléssel úgy is előállíthatjuk, hogy kiindulási vegyületként a megfelelő 2-(l-butoxiiminoetil)-indolt vagy a 2-(l-fenoxiiminoetil)-indolt vagy 2-(l-benziloxiiminoetil)-indolt vagy 2-(l-acetoxiiminoetil)-indolt használjuk. A következő példákban a találmány szerinti 2-amino-alkil-indolokat tartalmazó gyógyszerkészítmények összetételét és kikészítését ismertetjük. A feltüntetett hatóanyag természetesen egy másik I általános képletű vegyülettel vagy annak nem toxikus savaddíciós sójával, például a táblázat D vagy E és különösen B vegyületével helyettesíthető. e) 2-Aminometil-6-bróm-5-klór-3-fenil-indol 5 10 g d) szakaszban kapott nitrilt 100 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán-oldattal 4 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, az oldatot lehűtjük, és óvatosan hozzáadunk 7 ml tömény sósavat. Az oldatot bepároljuk, és a maradékhoz 10 keverés közben 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot , adunk. A csapadékot elválasztjuk, etanolban oldjuk, és vízzel kicsapjuk. Benzolból átkristályosítva 7,5 g (74%) 162-163 -on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. Hidrokloridja 202-203 -on olvad. 15 3. példa 2-Aminometil-5-klór-3-(2,4-diklór-fenil)-indol 20 a) N-[2-(2,4-diklór-benzoil)-4-klór]-fenüglicinnitril 5 g 2-amino-2',4',5-triklór-benzofenon, 3,25 g 25 kálciumcianid és 2,5 g paraformaldehid keverékéhez hozzáadunk 12,5 ml hidrogénkloriddal telített ecetsavat és 12,5 ml ecetsavat. A hőmérsékletet néhány percig 70 alatt tartjuk, majd a reakciókeveréket visszafolyatás közben 5 percig forraljuk. Lehűlése 30 után jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot elválasztjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az oldatot vizes nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Metilénklorid-petroléter- 35 elegyből átkristályosítva 166—167 -on olvad. b) 5-Klór-3-(2,4-diklór-fenil)-indol-2--karbonitril 40 40 g a) szakaszban kapott glicinonitrilt feloldunk 175 g vízmentes tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 50 ml triklórecetsavanhidridet, és éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert nitrogénatmoszférában eltávolítjuk, újabb 45 oldószert adunk a reakciókeverékhez, és azt is eltávolítjuk. A kristályos maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, és hozzáadunk 20 g nátriumhidridet 57%-os kőolajos szuszpenzióban. A keveréket visszafolyatás közben 30 percig forraljuk, majd 50 jeges vízbe öntjük, keverjük, és a csapadékot elválasztjuk, mossuk, szárítjuk, és petroléterrel mossuk. Metüénklorid-petroléter-elegyből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 181-182°. 55 c) 2-Arninornetil-5-klór-3-(2,4-diklór-fenií> -indol 22 g b) szakaszban kapott nitrilt feloldunk 60 137 ml 1 mólos tetrahidrofurános diboránoldat és 100 ml tetrahidrof urán elegyében, és az oldatot 4 óra hosszat keverjük. Visszafolyatás közben való fél órai forralás után a lehűlt oldathoz 5 n sósavat adunk, majd visszafolyatás közben 1 óra hosszat 65
