169936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav-származékok előállítására

169936 4. példa i A (XVI) ké- Hú' 6-[D-2-(3-hidroxi-kinoxalin-2-karboxan.xv /-2-(l^ciklohexenil)-acet''mido]-r' -nicillánsav előállítása 1,90 g . hidroxi-kinoxalin-2-karbonsav és 30 ml dimetilformamid oldatához 1,78 g karbonildiimidazolt adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegy 4,54 g 6-[D-2-amino-2-(l-ciklohexenü)-acetamido]-penicillánsav-trietilaminsó és 30 ml diklórmetán oldatát adjuk és szobahőmérsékleten további 6 órán át keverjük. Ezután 3,64 g 50%-os n-butanolos kálium-2-etil-hexanoát oldatot majd étert adunk hozzá, a kiváló kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és vízben oldjuk. A vizes oldatot keverés és hűtés közben 1 n sósavval pH = 2-re savanyítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, hideg vízzel alaposan mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 3,32 g 6-[ D-2-(3-hidroxi-kinoxalin-2-karboxamido)-2-(l-ciklohexenil)-acetamido]-penicülánsavat kapunk. A nátriumsó 215-221 C°-on olvad (bomlás). 5. példa A (XVII) képletű 6-[D-2-(4-hidroxi-l,5--naftiridin-3-karboxamido)-2-(l,4--ciklohexadienil)-acetamido]-penicillánsav előállítása 100 ml vízmentes dimetilformamidhoz 1,8 g 6-[D-2-amino-2-(l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-penicillánsavat és 0,92 g trietilamint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. l,44g porított 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav-N-hidroxi-szukcinimidészter majd 20 ml dimetilformamid hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet 1000 ml acetonba öntjük. Kristályok alakjában l,48g 6-[D-2-(4-hidroxi-1,5 -naf t iridin-3-karboxamido)-2-(l ,4-ciklohexadienil)-acetamido]-penicillánsav-trietilaminsó válik ki. A nátriumsó 255-265 C°-on olvad (bomlás). 6. példa A (XVIII) képletű 6-[D-2-(6-dimetilamino-4--hidrpxi-1,5-naftiridin-3-karboxamido)-2-(l ,4-5 -ciklohexadienil)-acetamido]-penicillánsav előállítása 3,49 g 6-dimetilamino-4-hidroxi-l,5-naftiridin-3--karbonsav és 3,03 g trietilamin 80 ml diklór-10 metánnal képezett —15 C és -20 C közötti hőmérsékletre hűtött szuszpenziójához 3,24 g klórszénsavetilésztert csepegtetünk és az elegyet 30 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük. Ezután 6,80 g 6-[D-2-amino-2-(l ,4-ciklohexadienü)-acetami-15 dö]-peniciÜánsav-trietilaminsó és 40 ml diklórmetán oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezután 3,40 g nátriumhidrogénkarbonátnak 200 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 600 ml etilacetáttal kiráz-20 zuk és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes réteg pH-ját keverés és hűtés közben 1 n sósavval 2-re állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. A kívánt vegyület etil-pirokarbonátját kap-25 juk. (8,70 g) A kapott terméket 20 ml dimetilformamidban és 220 ml aceton elegyébe öntjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez keverés 30 közben 5,45 g 50%-os n-butanolos kálium-2-etil-hexanoát oldatot adunk. Az elegyhez 500 ml étert adunk, a kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 8,3 g 6-[D-2-(6-dimetilamino-4-hidroxi-l ,5-naftiridin-3-karboxämido)-2-35 (1,4-ciklohexadienil)-acetamido]-penicillánsav-káliumsót kapunk. A nátriumsó 261—270 C -on olvad (bomlás). Az (I) általános képletű vegyületek több mikroorganizmussal szemben mutatott minimális gátlási 40 koncentrációját az agar-diffúziós módszerrel meghatározzuk. Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat PélMinimális gátlási koncentráció (Atg/ml) Példa StaphyloEscheriProteus Proteus Klebsiella Pseudoszácoccus chia mirabilis vulgaris pneumomonas ma aureus coli GN2425 HV19 niae aeruginosa 209P NIHJ PCI602 1.04 1. 2. 3. 4. 5. 6. 1.56 0.78 1.56 0.78 0.39 0.78 3.13 1.56 3.13 6.25 1.56 1.56 6.25 6.25 12.5 12.5 3.13 1.56 0.39 0.05> Q.2 0.78 0.05> 0.05 6.25 6.25 12.5 12.5 3.13 1.56 Szabadalmi igénypontok: 6.25 3.13 3.13 3.13 1.56 3.13 1. Eljárás (l) általános képletű penám-3-karbonsav-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására 65 - mely képletben R jelentése ciklohexadienik ciklohexenil-, ciklohexil- vagy izobutil-csoport, Ajelentése adott esetben előnyösen hidroxil-, rö-i vidszénláncú alkil- és/vagy di-(rövidszénláncü)-4