169936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav-származékok előállítására
5 169936 6 létű vegyületek észtereiként és N-helyettesített származékaiként pl. (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk (mely képletekben R jelentése a fent megadott, R!, R2 és R 3 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, R4 és Rs jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és R6 jelentése kis szénatomszámú alkil-, vagy aril-csoport vagy hetero-gyűrű). A (III) általános képletű vegyületek észtereiként továbbá az alábbi vegyületek alkalmazhatók: Toluolszulfoniletil-, p-nitrobenzil-, benzil-, fenacil-, difenilmetil-, helyettesített difenilmetil-, tritil-, benzoiloximetil-, kis szénatomszámú alkanoiloximetil-, dimetilmetilénamino-, p-nitro-fenil-, metilszulfonilfenil-, metiltiofenil-, tercier-butil-, 3,5-di-tercierbutil-4-hidroxi-benzil- vagy triklóretilészterek stb. A fenti észterek a kémia ezen ágában a karboxil-csoport megvédésére általánosan használatosak. A fenti észtereket sók (pl. szulfonsavakkal mint pl. toluolszulfonsawal, tetrahidronaftalinszulfonsavval képezett sók) alakjában is alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával történő amidálás után az észter-részt önmagában ismert módon (pl. redukció vagy hidrolízis, olyan enyhe körülmények között, hogy a penicillin-gyűrű pMaktám gyűrűje ne szenvedjen károsodást) távolíthatjuk el. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és iners szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. A készítmények szokásos hordozóanyagokat (pl. talkum, magnéziumsztearát, kalciumkarbonát, kréta, víz, polialkilénglikolok, magnéziumkarbonát, keményítő stb.) tartalmazhatnak. A készítmények szilárd "(pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, emulzió vagy szuszpenzió) alakban készíthetők ki és kívánt esetben segédanyagokat (pl. emulgeáló-, diszpergálószerek, szétesést elősegítő anyagok stb.) is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa A (XIII) képletű 6-[D-2-(4-hidroxi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboxamido)-2--ciklohexilacetamido]-penicillánsav előállítása 2,16 g 6-amino-penicillánsav, 2,02 g trietilamin és 1,33 g dimetilanilin 40 ml diklórmetánnal képezett oldatához 2,16 g trimetilklórszilánt csepegtetünk. Az elegyet 50 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd -20 C -ra hűtjük. Az elegyhez 2,33 g D-a-ciklohexil-glicilklorid-hidrokloridot adunk, majd 1 órán át -20 C°-on keverjük. Ezután 3,01 g 4-hidroxi-7-metil-l,8-naftiridin-3-karbonsav-N-hidroxi-szukcinimid-észtert, 5 2,26 g trietilamint és 55 ml dimetilformamidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűr léthez étert adunk, a kiváló kristályokat szűrjük, keverés közben 100 ml 10 diklórmetánban szuszpendáljuk és a szuszpenziót leszűrjük. 3,5 g 6-{D-2-(4-hidroxi-7-metil-l ,8-naftiridin-3-karboxamido)-2-ciklohexil-acetamido]-penicillánsav-trietilaminsót kapunk. A nátriumsó 230-236 C°-on (bomlás) olvad. 2. példa 20 A (XIV) képletű 6-[D-2-(4-hidroxi-l ,5--naftiridin-3-karboxamido)-2-(l-ciklohexenfl)-acetamido ]-penicillánsav előállítása 5,07 g fenacil-6-[D-2-amino-( 1 -ciklohexenü)-acet-25 amidoj-penicillináthidroklorid és 2,02 g trietilamin 50 ml dimetilformamiddal képezett oldatához 3,00 g 4-hidroxi-l ,5-naftiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimid-észtert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 30 keverés közben 250 ml, jéggel hűtött 1%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A kiváló fehér kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. 5,60 g fenacil-6-[D-2--(4-hidroxi-l ,5-naftiridin-3-karboxamklo)-2-(l -ciklo-35 hexenil)-acetamido]-penicillinátot kapunk. A fentiek szerint kapott fenacil-észtert 150 ml dimetilformamidhoz adjuk, majd 2,3 g nátriumtiofenolátot adunk hozzá és 1 órán át szobahőmér-40 sékleten keverjük. Az elegyhez 500 ml acetont adunk, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, acetonnal majd éterrel mossuk. 4,28 g 6-[D-2-(4-hidroxi-l,5--naftiridin-3-karbonamido)-2-(l-ciklohexenil)-acetamidoj-penicillánsav-nátriumsót kapunk. Op.: 45 256-262 C° (bomlás). 3. példa 50 A (XV) képletű 6-[D-2-(4-hidroxi-l,5--naftiridin-3-karboxamido)-2-izobutil-acetamidoj-penicillánsav előállítása 3,29 g , 6-(D-2-amino-2-izobutil-acetamido)-peni-55 cillánsav és 2,02 g trietilamin 60 ml diklórmetánnal képezett oldatához 2,45 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3--karbonilklorid-hidrokloridot adunk, majd 1,01 g trietilamint adunk hozzá keverés közben. A reakcióelegyet 3 órán át jégfürdőben való hűtés közben 60 majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, diklórmetánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,76 g 6-[D-2-(4-hidroxi-1,5 -naftiridin-3-karboxamido)-2-izobutilacetamido]-penicillánsav-trietilaminsót kapunk. A nátriumsó 65 245-255 C°-on olvad (bomlás). 3
