169934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-pirimidin-származékok előállítására
19 16" 34 20 töltött oszlopon kromatografáljuk, és a kapott kristályos csapadékot éterből átkristályosítva az N-metil-2-acetil-amino-3-(o-fluor-benzoil)-tiofén 94-95 C -on megolvadó kristályait kapjuk 600 mg mennyiségben. Hozam: 56,9%. 5 26c példa 2,5 g N-metil-2-acetil-amino-3-(o-fluor-benzoil)-tiofén 12,5 ml etanoUal készült oldatához 6,6 ml 6 n 10 vizes sósavoldatot adunk. A kapott elegyet 90 C -on tartjuk 3 órán át, majd lehűtése után vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és ezt követően éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd 15 csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat etanolból kristályosítva a 2-metil-amino-3-(o-fluor-benzoil)-tiofén kristályait kapjuk 500 mg mennyiségben, amelyek olvadáspontja 184,5 - 186 C . Hozam: 23,6%. 20 27. példa 1,5 g l-metil-4-fenil-l,2-dihidrotieno[2,3-dlpirimi- 25 din-2-on 6 ml ecetsavanhidriddel készült szuszpenziójához 1,56 g füstölgő salétromsav (fajsúly -1,50) 4.68 ml ecetsavanhidriddel készült elegyét adjuk. Szobahőmérsékleten 1 éjszakán át végzett keverés után további 1,56 g füstölgő salétromsav (faj- 30 súly = 1,50) 6 ml ecetsavanhidriddel alkotott elegyét adjuk a fenti szuszpenzióhoz 50 C -on, amikor is exoterm reakció megy végbe, és a reakció végén a reakcióelegy hőmérséklete eléri a 70 C -t. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át 50 C -on 35 keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és a vizes elegyet jeges hűtés közben vizes>ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kapott kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyo- 40 máson bepároljuk. Az így kapott kristályos csapadékot kloroform és etanol elegyéből átkristályosítva 1 -metil-4-fenil-6-nitro-l ,2-dihidrotieno[2,3-djpirimidin-2-ont kapunk kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 272-274 C°. 45 28. példa 16,0g 2-metil-amino-3-(o-klór-benzoil)-4-metiltio- 50 fén, 16,1 g etil-karbamát és 1,22 g cink-klorid elegyét 200 C°on tartjuk 1 órán át. Lehűtése után a reakcióelegyet kloroformmal többször extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyo- 55 máson szárazra pároljuk. A kapott maradékot eluálószerként kloroformot használva szilikagéllel töltött oszlopon kromatograf áljuk, majd a kapott nyers terméket kloroform és etanol elegyéből átkristályosítva 4,36 g l-metil-4-(o-klór-fenü)-5-metil- 6Q -l,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2ont kapunk kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 267,5-- 268,5 C°. Hozam: 24,9%. A kiindulási anyagokat az alábbi módon állítjuk elő: 65 28a példa 62 g 2-amino-3-(o-klór-benzoil)-4-metil-tiofén, 62 g piridin és 2170 ml vízmentes éter elegy éhez cseppenként 62 g acetil-kloridot adunk. Ezt követően a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Ezután az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott olajos maradékot etanolból kristályosítva így 44,3 g 2-acetil-amino-3-(o-klór-benzoil)-4-metil-tiofént kapunk 148-149 C°-os olvadásponttal. Hozam: 64,8%. 28b példa 40,0 g 2-acetil-amino-3-(o-klór-benzoü)-4-metil-tiofén 800 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 7,74 g 63%-os nátrium-hidridet adunk. Ezt követően a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az elegyhez 61,34 g metil-jodid 184 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán, át keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot eluálószerként kloroformot használva szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és így 29,6g 2-(N-metil-acetil-amino)-3-(o-klór-benzoii)-4-métil-tiofént kapunk olaj formájában. Hozam: 66,8%. IRŐuj1 = 3050, 1670, 1585 és 1540. 28c példa 29,6 g 2-(N-metil-acetil-amino)-3-(o-klór-benzoil)-4-metil-tiofén 592 ml etanoUal készült oldatához 6,97 g kálium-hidroxid 190 ml vízzel készült oldatát adjuk. A kapott elegyet 95 C -on tartjuk 1 órán át, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz- vizet adunk, és a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékként kapott olajat eluálószerként kloroformot használva szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és az eluátum bepárlása során kapott csapadékot etanolból átkristályosítva 18,0 g 2-metil-a minő - 3 -(o-klór-benzoil)-4-metil-tiofént kapunk 132-134C-on megolvadó kristályok alakjában. Hozam: 70,6%. 29. példa 1,5 g l-metil-4-(o-klór-fenil)-5-metil-l ,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-on 30 ml kloroformmal készült oldatához cseppenként 1,62 g szulfuril-klorid 6 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. A reakcióelegy szobahőmérsékleten végzett keverése (2 óra) 10
