169934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-pirimidin-származékok előállítására
7 169934 8 b) módszer Journal of Organic Chemistry, 32, 2376 (1967) folyóiratban ismertetett eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2-Amino-3-(o-klór-benzoil)-5-etil-tiofén, olvadáspontja 132,5-133,5 C , 2-amino-3-(o-fluor-benzoil)-5-metil-tiofén, olvadáspontja 168-170C , 2-amino-3-(o-fluor-benzoil)-4,5,6,7--tetrahidrobenzo[b]tiofén, olvadáspontja 175,5 — 177,5 C , 2-amino-3-benzoil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén, olvadáspontja 152-154 C . 1. példa 17,85 g 2-amino-3-(o-fluor-benzoil)-5-metil-tiofén, 25,69 g etil-karbamát és 1,55 g cink-klorid elegyét 30 percen át 200 C -on tartjuk. Lehűtése után a reakcióelegyet kloroformmal, majd vízzel mossuk, és szűrjük. így kristályos csapadék formájában 14,4 g 4-(o-fluor-fenil)-6-metil-l,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-ont kapunk. Kloroform és metanol elegyéből végzett átkristályosítás után a termék kristályainak olvadáspontja 282-284 C . Hozam: 73%. 2. példa 12,4 g 4-(o-fluor-fenil)-6-rnetil-l,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-on 248 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2,58 g 67%-os nátrium-hidridet adunk. Ezután a reakcióelegyet 50 C -on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 20,45 g metil-jodid 61,4 ml dimetil-formamiddal készült, oldatát adagoljuk hozzá cseppenként. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kapott kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillálási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használva, és így az l-metil-4-(o-fluor-fenil)-6-metil-l,2--dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-on 119-121 C -os olvadáspontú (kloroform és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után) kristályait, valamint a 3-metil-4-(o-fluor-fenil)-6-metil-3-H-tieno[2,3-d]pirimidin 239-241 C°-os olvadáspontú kristályait kapjuk. 3. példa 10,0 g 2-amino-3-(o-klór-benzoil)-tiofén, 14,26g etil-karbamát és 0,86 g cink-klorid elegyét 200 C°-on tartjuk 30 percen át. Lehűtése után a reakcióelegyet alaposan kloroformmal, majd vízzel mossuk és szűrjük. így a 4-(o-klór-fenil)-l ,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-on nyers kristályait kapjuk 4,01 g mennyiségben. A termék infravörös abszorpciós spektrumában fmax = 1630 cm ' (karbonil-csoport). Hozam: 36%. 4. példa 5 4,0 g 4-(o-klór-fenil)-l,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-on 80 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,82 g 63%-os nátrium-hidridet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át 10 keverjük. Ezt követően az elegyhez 6,48 g metil-jodid 33 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk cseppenként, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet kloroform-15 mai extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot hasz-20 nálva. Az első frakcióból kristályok alakjában 2-metoxi-4-(o-klór-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin különíthető el, a kristályok olvadáspontja éterből végzett átkristályosítás után 172,5-174,5 C ..A második frakcióból l-metil-4-(o-klór-fenil)-l,2-dihidro-25 tieno{2,3-d]pirimidin-2-on különíthető el kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja kloroform és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után 225-226 C . A harmadik frakcióból 3-metil-4-(o-klór-fenil)-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-2-on különít -30 hető el kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja etanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás után 190-192 C°. 35 5. példa 450 mg l-metil-4-(o-klór-fenil)-l,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-on 11 ml kloroformmal készült oldatához cseppenként 0,66 g szülfuril-kloridot 40 adunk. A reakcióelegy 50 C -on végzett 2 órás keverése után a reakcióelegyet vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, majd megszárítjuk, és az oldószert csökkentett 45 nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítva 266 mg l-metil-4-(o-klór-fenil)-64clór-l,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-ont kapunk, melynek kristályai 164-166 C°-on olvadnak meg. Hozam: 52,4%. 6. példa 500 mg . 2-amino-3-<o-fluor-benzoil)-tiofén, 55 760 irg> etil-karbamát és 46 mg cink-klorid elegyét 200 C -on tartjuk 1 órán át. Lehűtése után a reakcióelegyet kloroformmal mossuk, majd szűrjük, és a kapott kristályokat acetonban feloldjuk, majd az acetonos oldatot szűrjük. A kapott szűr letet csök-60 kentett nyomáson bepároljuk, és így 170 mg 4-(o-fluor-fenil)-l,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-ont kapunk, melynek kristályai 254-256 C°-on olvadnak meg. Acetonból végzett átkristályosítás után a kristályok olvadáspontja 278-289 C° (az anyag 65 bomlik). Hozam: 30,5%. 4
