169934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-pirimidin-származékok előállítására
9 16" 34 10 7. példa 9,49 g 4-(o-fluor-fenil)-l,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-on 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1,76 g 63%-os nátrium-hidridet adunk, 5 majd a kapott elegyet 60C°-on 1 órán át keverjük. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, és 10,93 g metil-jodid 33 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán 10 át keverjük, majd vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot eluálószerként kloroformot hasz- 15 nálva szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az első frakcióból 2-metoxi-4-(o-fluor-fenil> tieno[2,3-d]pirimidin különíthető el kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 175—176,5 C°. A második 20 frakcióból 1 -metil-4-(o-fluor-fenE)-l ,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-on különíthető el kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 222-223 C . A harmadik frakcióból ugyanakkor 3-metil-4-(o-fluor-fenil)-3H- 25 -tieno[2,3-d]pirimidin-2-on különíthető el kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 191-192,5 C°. 8. példa 0,5 g 1 -metil-4-(o-fluor-fenil)-l ,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-on 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként 1,21 g szulfuril-klori- 35 dot adunk. Ezt követően a reakcióelegyet -szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd vizes ammómum-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A met ilén-klor idős extraktumokat vízzel mossuk, majd megszárítjuk és az 40 oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kristályos maradékot etanolból átkristályosítva 120 mg l-metil-4-(o-fluor-fenil)-6-klór-l,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-ont kapunk kristályok alakjában, melyek olvadáspontja 192,5-194C°. Ho- 45 zam: 24%. 9. példa 50 18,5 g 2-amino-3-(o-fluor-benzoil)-4-metil-tiofén, 26,6 g etil-karbamát és 1,61 g cink-klorid elegyét 200 C -on tartjuk 30 percen át* Lehűtése után a reakcióelegyet kloroformmal, majd vízzel mossuk és szűrjük. így a 4-(o-fluor-fenil)-5-metil-l,2-dihid- 55 rotieno[2,3-d]pirimidin-2-on nyers kristályait kapjuk 15,57 g mennyiségben, amelyek olvadáspontja 258-261 C°. Hozam: 76,1%. 10. példa 13,57 g 4-(o-fluor-fenil)-5-metil-l ,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-on 271 mi dimetil-formamiddal készült oldatához 2,8 g 63%-os nátrium-hidridet 65 adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az elegyhez 22,15 g metil-jodid 66 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk cseppenként. £zt követően az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A. kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot eluálószerként kloroformot használva szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az első frakcióból 2-metoxi-4-(o-fluor-fenii)-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidin különíthető el kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 177-179 C°. A második frakcióból 1 -metil-4-(o-fluor-fenil)-5-metil-l ,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-on különíthető el kristályok o alakjában, amelyek olvadáspontja 275--277 C . A harmadik frakcióból ugyanakkor 3-metil-4-(o-fluor-fenil)-5-metil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-2-on különíthető el kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 176-178 C°. 11. példa 500 mg l-metil-4-(o-fluor-fenil)-5-metil-l,2-dihidro-tieno[2,3-d]pirimidin-2-on 15 ml "jégecettel készült oldatához 40 C -on 295 mg szulfuril-klorid 3 ml jégecettel készült oldatát adjuk. Ezt követően szobahőmérsékleten az elegyet 19 órán át keverjük, majd vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük hűtés közben és ezután kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, majd megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az l-metil-4-(o-fluor-feriil)-5-metil-6--klór-l,2-dihidrötieno[2,3-d]pirimidin-2-on így kapott kristályait etanol és éter elegyéből átkristályosítva a kapott kristályok olvadáspontja 175-176 C. A kapott termék mennyisége 194 mg. Hozam: 34,5%. 12. példa 20,0 g 2-amino-3-(o-fluor-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidrotiofén 24,6 g etil-karbamát és 1,49 g cink-klorid elegyét 200 C -on tartjuk 1 órán át. Lehűtése után a reakcióelegyet kloroformmal mossuk, majd szűrjük, amikor is csapadékot kapunk, melyet vízzel mosunk, és így 18,1 g'4-(o-fluor-fenil)-l,2,5,6,7,8-hexahidro-benzotieno[2,3-d]pirimidin-2-ont kapunk kristályok alakjában. Kloroform és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után a kristályok olvadáspontja 274-277 C°. Hozam: 83%. 13. példa 16,1 g 4-(o-fluor-fenil)-l,2,5,6,7,8-hexahidro-benzotieno[2,3-d]pirimidin-2-on 322 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2,88 g 67%-os nátrium-hidridet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az elegyhez 22,83 g metil-jodid 68 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk 10 C -on. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A klorofor-5
