169934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-pirimidin-származékok előállítására
5 169934 6 például az etiléter vagy a dioxán, szerves savak, például az ecetsav vagy a hangyasav, aminők, például a piridin vagy a trietil-amin, aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy a xilol, valamint ezek elegyei. 5 A fenti reakciót 0 C és a használt oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Továbbá kívánt esetben valamely lg általános 10 képletű tieno-pirimidin-származék - ahol R, R2 és R3 jelentése a fenti - előállítható, ha valamely le általános képletű tieno-pirimidin-származékot - ahol R, R2 és R 3 jelentése a fenti - nitráló reagenssel reagáltatunk előnyösen valamely oldószer 15 jelenlétében. Nitráló reagensként előnyösen például salétromsavat, füstölgő salétromsavat vagy kálium-nitrátot használunk. Oldószerként előnyösnek bizonyult például a 20 kénsav, az ecetsav vagy az ecet sava nhidr id. O O A fenti reakciót előnyösen -10 C és 150 C közötti hőmérsékleten végezzük. 25 Táblázat folytatása A szakirodalomban ezideig nem ismertetett I, II és III általános képletű tieno-pirimidin-származékok kifejezetten gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, vírusölő, diuretikus, húgysavhajtó hatásúak, és CNS-aktivitással is rendelkeznek, ugyanakkor emlősökkel 30 szemben toxicitásuk alacsony, így szintetikus gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók. Például az I általános képletű tieno-pirimidinek erős húgyhajtó hatásúak, mely hatásukat a szakirodalomban ezideig nem ismertették. 35 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek húgysavhajtó hatását az alábbiakban közelebbről ismertetjük. Kísérleteinkben 18-20 g súlyú, ddN törzsbe tartozó egerekét használtunk. Először 40 intravénás injekcióval húgysavat adtunk be a kísérleti állatoknak 20 mg/kg testsúly dózisban, majd a kísérleti vegyületből orálisan 100 mg/kg testsúly dózist adagoltunk. A beadás után 5 órán át gyűjtöttük a négyes csoportokba osztott egerek vizeletét, 45 és a vizeletben mértük a húgysav koncentrációját enzimes módszerrel (az úgynevezett uricase-módszerrel) ultraibolya spektrofotométert alkalmazva. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg: 50 Húgysavhajtó hatás egereken Kísérleti vegyület Húgysavkiválasztás Gug/lOOg testsúly) 1 -Ciklopropil-metil-4-fenil-1,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-0 n 1 -metil-4-fenil-5-metil-6-klór-l,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-ön 23,6 ±3,9 39,2 ±8,2 55 60 65 Kísérleti vegyület Húgysavkiválasztás Oug/100g testsúly) 1 -metil-4-(o-fluor-fenil)-6-metil-l ,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-on 1 -metil-4-(o-fluor-fenil)-1,2,5,6,7,8-hexahidrobenzo-tieno[ 2,3-d ]pirimidin-2-on Probenecid (ismert vegyület) Gyógyszeres kezelést nem kapott kontroli-csoport 35 38 16,9 ±2,2 8,3 ± 1,4 A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek húgysavhajtó hatása nagyobb, mint a világszerte e célra elterjedten használt Probenecid hatása, és természetesen a húgysav kiválasztása nagyobb, mint a gyógyszeres kezelést nem kapott kontroli-csoportnál. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek parenterálisan vagy orálisan adhatók be bármely szokásos gyógyászati készítmény, így például tabletta, drazsé, kapszula, szuszpenzió, oldat vagy elixír formájában. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dózisa napi 0,2-50 mg/kg testsúly az alkalmazás módjától és az adott vegyülettől függően. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. A kiindulási anyagokat az alábbi módszerekkel állítjuk elő: a) módszer Chemische Berichte, 98, 3571 (1965) folyóiratban ismertetett eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2-Amino-3-(o-fluor-benzoil)-tiofén, olvadáspontja 145-146,5 C°, 2-amino-3-benzoil-tiofén, olvadáspontja 152-153,5 C 2-amino-3-(o-klór-benzoil)-tiofén, olvadáspontja 137—139 C , 2-amino-3-benzoil-4-metil-tiofén, olvadáspontja 148-150 C°, 2-amino-3-(o-fluor-benzoil)-4-metil-tiofén, olvadáspontja 163-164 C , 2-amino-3-(o-klór-benzoil)-4-metil-tiofén, olvadáspontja 143—144 C°. 3
