169931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai közbülső vegyületeinek sztereoszelektív előállítására
7 169931 8 I) példa 14 rész nyers dl-7-[2/3-formil-5-oxo-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsav, 50 rész trifenil-n-hexanoil-metilérifoszforán és 264 tf.rész ben- 5 zol keverékét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, a szerves réteget 3 s%-os hideg vizes citromsav-oldattal és 2 s%os vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk; és csökkentett 10 nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot ko- vasavgélen kromatografáljuk, és 15 tf.% etilacetátot tartalmazó benzollal eluáljuk, mire egymás utáni frakciókként dl-9,15-dioxo-l la-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-énsavat, dl-9,15-dioxo-l 10-(tet- ^ rahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-énsavat és trifenilfoszfinoxidot kapunk. A lla-epimer és a 11/3--epimer aránya mintegy 4:1. J) példa 20 44^0 rész dl-7-[2|3-formil-5-oxo-3a-(tetrahidro-piran-2-il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsavat az I) példában leírt módon reagáltatunk. Kromatografálással azonban két frakciót, dl-9,15-dioxo-l la-(tetrahidro- .,, piran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-énsavat és dl-9,15-dioxo-1 la-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-l 3-transz-énsav és dl-9,15-dioxo-l 1 j3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-énsav keverékét kapjuk. Az első frakció kitermelése 10%, a másodiké 13% a sztiril- ,0 vegyületből kiindulva. K) példa 2,0 rész dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent- ,. -l-enil)-heptánsav 8,9 tf.rész tetrahidrofuránnal készített oldatát 1,0 rész (terc-butil)-dimetilszililkloriddal és 1,0rész l,3-di-(terc-butil)-l,l,3,3-tetrametil-szilazánnal reagáltatjuk. A reakciókeveréket 35 -ra melegítjük, 20 órán át reagálni hagyjuk, majd nit- 40 rogénáramban bepároljuk, és kovasavgélen kromatografáljuk. így főtermékként dl-7-l3a-[(terc-butil)-dimetilszililoxi]-2-formil-5-oxo-ciklopent-l-enill-heptánsavat kapunk. Kitermelés: 82%. A nyers reakciókeveréket a G) példa második 45 bekezdésében leírt módon króm(II)-szulfáttal reagáltatva főtermékként dl-7-l3a-[(terc-butil)-dimetilszililoxi]-2-formil-5-oxo-ciklopentill-la-heptánsavhoz jutunk. A megfelelő 30-izomert melléktermékként kapjuk. A két termék aránya 8:1. Kiterme- 50 lés: 85%. Mindkét termék bomlékony, azonnal feldolgozzuk. L) példa 55 7,5 rész dl-7-l3a-[(terc-butü)-dimetiIszililoxi]-20--formil-5-oxo-ciklopentill-la-heptánsav és 15 rész trifenil-n-hexanoil-metilénfoszforán 220 tf.rész benzollal készített oldatát 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, és az go I) példa szerint feldolgozzuk. A kívánt dl-1 latter c-butil)-dimetilszililoxi]-9,15-dioxo-proszt-l 3--transz-énsavhoz kovasavgéllel töltött oszlopon 10 tf.% etilacetátot tartalmazó benzol eluenssel végzett kromatografálással jutunk. Az izomer után a 65 dl-ll|3-[(terc-butil)-dimetilszililoxi]-9,15-dioxb-proszt-13-transz-énsav jelenik meg. A lla-epimer és a 110-epimer aránya mintegy 85:15. összes kitermelés: 25-31%. MMR-spektrum CDCl3 -ban: 6 = 0,03 (metilszilil) és 6 = 0,87 (butü). M) példa 2,0 rész dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l-enü)-heptánsav és 1,0 rész 4-metoxi-2,3-dihidro-pirán 7 tf.rész metilénkloriddal készített oldatához hozzáadjuk 0,02 rész p-toluolszulfonsav 0,2 rész tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakció lezajlása után a reakciókeveréket 400 tf.rész metilénkloriddal hígítjuk, majd hideg vizes nátriumszulfát-oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, mire halványsárga olajként dl-7-[2-formil-3-(4-metoxi-tetrahidropiran-4-il-oxi)-5-oxo-ciklopent-l-enil]-heptánsavat kapunk. N) példa 14 rész nyers dl-7-[20-formil-5-oxo-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsav, 40 rész tri-(n-butil)-n-hexanoil-metilénfoszforán és 280 rész éter keverékét 18 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket egymás után hideg 3 s%-os vizes citromsavval és 2 s%-os nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, és 15 tf.% etilacetátot tartalmazó benzollal eluáljuk, mire egymást követő frakciókként dl-9,15-dioxo-l la-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-énsavhoz és dl-9,15-dioxo-l l|3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-l 3--transz-énsavhoz jutunk. Mindkét termék bomlékony, azonnal feldolgozzuk. A 11a- és a 110-vegyület kitermelése a 3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-l~ciklopent-1-én-heptánsavból 26, illetve 6%. O) példa A G) példa szerint eljárva, de egyenértékű mennyiségű dl-7 -(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l-enil)-heptánsav-metilésztert használva nyers dl-7--[2(3-formil-5-oxo-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 75-85%. P) példa Az I) példa szerinti eljárásban egyenértékű mennyiségű nyers dl-7-[2|3-formil-5-oxo-3a-(tetrahidro piran-2-il-oxi)-ciklopentil]-l aheptánsav-metilésztert használva főtermékként dl-9,15-dioxo-lla-(tetrahidr o p ir a n - 2 - i l-oxi)-pro szt-13-transz-énsav-met ilészt ert, melléktermékként dl-9,15-dioxo-l l|3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-l 3-transz-énsav-metilésztert kapunk. A két termék aránya 4:1. Összes kitermelés: 31%. 4
